纳米氧化铈对X射线照射小鼠外周血免疫细胞分布及脾脏T淋巴细胞增殖能力的影响

引用本文

司少艳, 王宗烨, 吕广明, 宋淑军, 刘彦君, 秦亚亚, 吴莹莹, 严纯华. 纳米氧化铈对X射线照射小鼠外周血免疫细胞分布及脾脏T淋巴细胞增殖能力的影响[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2017, 37(5): 339-344, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2017.05.004. 复制到剪切板

司少艳, 王宗烨, 吕广明, 宋淑军, 刘彦君, 秦亚亚, 吴莹莹, 严纯华

100101 北京，解放军第306医院特种医学实验研究中心 (司少艳、宋淑军、秦亚亚、吴莹莹)，放疗科 (王宗烨)，糖尿病中心 (刘彦君)；100871 北京大学稀土材料化学及应用国家重点实验室北京大学香港大学稀土材料和生物无机化学联合实验室北京大学化学与分子工程学院北京分子科学国家实验室 (吕广明、严纯华)

收稿日期: 2016-11-27

通信作者: 严纯华，Email: yan@pku.edu.cn

[摘要] 目的观察纳米氧化铈对X射线引起的小鼠免疫损伤是否具有保护作用。方法小鼠按体重分层分为7组：对照组、模型组、模型+不同剂量纳米氧化铈组 (模型+10 ng组、模型+100 ng组、模型+1 μg组、模型+10 μg组、模型+100 μg组)，每组各6只。模型组和纳米氧化铈组小鼠经X射线1次性全身照射，照射剂量4 Gy，纳米氧化铈组小鼠于照射前4 d开始，分别腹腔注射10、100 ng/kg，1、10和100 μg/kg体重的纳米氧化铈，每周2次，照射后第10天处死小鼠。采用全自动血细胞计数仪进行外周血白细胞计数及分类；采用流式细胞术检测T、B、NK、CD4+、CD8+ T淋巴细胞的百分比，计算CD4/CD8比值；采用四甲基偶氮唑盐 (MTT) 法检测脾脏T淋巴细胞增殖能力。结果与对照组相比，经X射线照射小鼠外周血的白细胞总数和NK细胞绝对值，中性粒细胞、单核细胞、总淋巴细胞、T淋巴细胞、CD4+和CD8+ T淋巴细胞的绝对值及百分比，脾脏T淋巴细胞增殖能力均降低 (t=2.26~3.18，P < 0.05)；B淋巴细胞百分比和CD4/CD8比值升高 (t=2.45、3.18，P < 0.05)。X射线照射小鼠腹腔注射不同剂量的纳米氧化铈对上述免疫学指标有改善作用，其中以10和100 μg纳米氧化铈组改善效果明显，而10 μg组改善作用最佳。结论纳米氧化铈能够提高X射线照射小鼠的免疫功能。

[关键词] 纳米氧化铈辐射损伤免疫细胞 T淋巴细胞细胞增殖

Effects of cerium oxide nanoparticles on the distribution of immune cells in peripheral blood and the proliferation of spleen T lymphocyte in X-ray irradiated mice

Si Shaoyan, Wang Zongye, Lyu Guangming, Song Shujun, Liu Yanjun, Qin Yaya, Wu Yingying, Yan Chunhua

Center for Special Medicine and Experimental Research (Si SY, Song SJ, Qin YY, Wu YY), Department of Radiation Oncology (Wang ZY), Diabetes Center (Liu YJ), the 306^th Hospital of PLA, Beijing 100101, China; Beijing National Laboratory for Molecular Sciences, State Key Laboratory of Rare Earth Materials Chemistry and Applications, PKU-HKU Joint Laboratory in Rare Earth Materials and Bioinorganic Chemistry, College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking University (Lyu GM, Yan CH), Beijing 100871, China

Corresponding author: Yan Chunhua, Email:yan@pku.edu.cn

[Abstract] Objective To investigate protective effect of cerium oxide nanoparticles on immune system of X-ray irradiated mice. Methods Mice were randomly divided into 7 groups according to body weight layer: control group, irradiation group, and 5 different doses of cerium oxide nanoparticles administration groups. The mice of irradiation group and cerium oxide nanoparticles administration groups were irradiated once with 4 Gy X-rays. The mice of cerium oxide nanoparticles administration groups began to be intraperitoneally administrated with 10 ng, 100 ng, 1 μg, 10 μg and 100 μg cerium oxide nanoparticles per kilogram body weight twice a week on the fourth day before irradiation and these mice were killed on the tenth day after irradiation. White cells count and classification, percentages of T, B, NK, CD4+ and CD8+ T cells, and T lymphocyte proliferation of spleen were respectively analyzed by hymocytometer, flow cytometry and MTT assay. The ratios of CD4+ to CD8+ cells were calculated. Results Compared with control group, the numbers of leukocytes and NK cells, numbers and percentages of neutrophil granulocytes, monocytes, total lymphocytes, T lymphocytes, CD4+ and CD8+ T lymphocytes, spleen T lymphocytes proliferation were significantly decreased (t=2.26-3.18, P < 0.05), and the percentage of B lymphocytes and ratio of CD4 to CD8 were significantly increased in irradiated mice (t=2.45, 3.18, P < 0.05). Above immunology parameters were improved in irradiated mice after intraperitoneally administration with different dose of cerium oxide nanoparticles, especially 10 and 100 μg/kg. The radiation protective effect of 10 μg/kg cerium oxide nanoparticles was the best. Conclusions Cerium oxide nanoparticles can improve the immune function in irradiated mice.

[Key words] Cerium oxide nanoparticles Irradiation injury Immune cells T lymphocytes Cell proliferation

放射治疗作为恶性肿瘤患者的重要治疗手段后，随着患者数的增加，辐射损伤患者也逐年増加。因此，寻找安全、高效的辐射损伤防护剂成为当今医学的研究热点。纳米材料由于具有小尺寸效应、可穿透细胞膜、材料表面具有高活性位点等独特的性质而倍受关注^[1-3]。纳米氧化铈是一种强还原剂，在生物体内具有催化分解自由基的作用，能够消除超氧自由基 (O₂^-)、过氧化氢 (H₂O₂)、羟基自由基 (·OH) 等，这一性质使得纳米氧化铈为治疗氧化应激类疾病提供了一种可能^[4-6]。电离辐射可导致全身多个系统器官的损伤，其中免疫器官是最为敏感的器官之一。本研究以X射线照射小鼠为电离辐射损伤动物模型，观察腹腔注射纳米氧化铈是否对X射线引起的免疫损伤具有防护作用。

材料与方法

1.材料：RPMI 1640干粉购自美国GIBCO公司；四甲基偶氮唑盐 (MTT) 购自美国Amresco公司；刀豆蛋白A (concanavalin A，Con A) 购自美国Sigma公司；胎牛血清购自杭州四季青生物工程材料有限公司；多甲藻黄素叶绿素蛋白 (PerCP) 标记抗小鼠CD3抗体、异硫氰酸荧光素 (FITC) 标记抗小鼠CD4抗体、藻红蛋白 (PE) 标记抗小鼠CD8抗体、别藻蓝蛋白 (APC) 标记抗小鼠CD19抗体、PE标记抗小鼠NK1.1抗体均为美国eBioscience公司产品；6~8周龄健康雌性ICR小鼠，体重22.6~25.5 g，平均为23.9 g，购自北京大学医学部实验动物医学研究中心，生产许可证号：SCXK (京)2011-0012，合格证号：11804700003131。AXESSE医用直线加速器为瑞典ELEKTA公司生产。粒径为25 nm的纳米氧化铈为北京大学化学与分子工程学院化学系稀土材料化学及应用国家重点实验室制备^[7]。

2.X射线照射小鼠模型：将小鼠装入特制的有机玻璃盒中，采用AXESSE医用直线加速器对小鼠进行1次性X射线全身照射，射线能量6 MV，源轴距 (SAD) 101.5 cm，剂量率600 cGy/min，照射剂量4 Gy，照射野30 cm×30 cm。

3.小鼠分组及给药方案：将ICR小鼠按体重分层分为7组，每组6只：对照组、模型组、模型+10 ng组、模型+100 ng组、模型+1 μg组、模型+10 μg组和模型+100 μg组。除对照组外，其余6组小鼠均进行X射线照射，在照射前4 d开始腹腔注射给药，每隔3 d给药1次，直至处死。于第2次给药后进行照射。对照组和模型组每只小鼠腹腔注射0.3 ml的灭菌注射用水，其余5组每只小鼠分别腹腔注射0.3 ml纳米氧化铈悬液，分别给予10、100 ng/kg，1、10和100 μg/kg纳米氧化铈/小鼠体重。于照射后的第10天，小鼠摘眼球取血，乙二胺四乙酸 (EDTA) 抗凝，然后断颈处死，无菌取脾，然后进行以下指标的检测。

4.小鼠外周血白细胞数量的检侧：采用全自动血细胞计数仪 (深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号为BC5300) 对小鼠外周血白细胞进行分类计数。

5.小鼠外周血淋巴细胞亚群检测：取100 μl EDTA抗凝血，分别加入2.5 μl PerCP-CD3、0.5 μl FITC-CD4和2.5 μl PE-CD8用于检测总T细胞、CD4+和CD8+ T细胞，分别加入2.5 μl PerCP-CD3、2.5 μl APC-CD19和2.5 μl PE-NK1.1抗体，用于检测B细胞和NK细胞，室温避光孵育30 min后，加2 ml溶血素溶解红细胞，磷酸缓冲盐溶液 (PBS) 洗2遍后，加入20 g/L多聚甲醛0.3 ml，流式细胞仪 (美国BD公司，型号为FACSCalibur) 分析，然后根据淋巴细胞的绝对值，计算淋巴细胞亚群的绝对值。

6.小鼠脾脏淋巴细胞增殖能力的检测：将脾脏采用载玻片磨碎，过200目细胞筛，制备脾细胞悬液，210×g离心5 min后，弃上清，加入1 ml红细胞裂解液，室温放置5~10 min，210×g离心5 min，PBS洗2次，用含100 ml/L新生牛血清的RPMI 1640悬浮细胞，制备1×10⁷/ml的脾细胞悬液，96孔板每孔加100 μl脾细胞悬液，加100 μl Con A稀释液，至Con A终浓度为5 μg/ml，空白孔不加Con A，加100 μl培养液，培养48 h；每孔加20 μl MTT，培养4~6 h，吸出上清，加100 μl二甲基亚砜 (DMSO)，测定490 nm的吸光度 (A) 值。增殖指数=A_{Con A}/A_空白。

7.统计学处理：实验结果以x±s表示。数据采用SPSS 13.0软件进行分析。数据符合正态分布，对模型组与对照组、不同剂量纳米氧化铈组与模型组、不同剂量纳米氧化铈组与对照组的各项指标进行独立样本t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1.不同剂量纳米氧化铈对X射线照射小鼠外周血白细胞总数及分类的影响：结果列于表 1。由表 1可知，与对照组小鼠比较，模型组小鼠白细胞总数、中性粒细胞数及百分比、淋巴细胞数、单核细胞数及百分比均降低 (t=2.57、2.26、2.57、2.45、2.57、2.57，P < 0.05)，淋巴细胞百分比升高 (t=2.45，P < 0.05)。与模型组相比，模型+10 ng、模型+100 ng、模型+10 μg和模型+100 μg组小鼠淋巴细胞百分比均降低 (t=2.57、2.78、2.78、2.78，P < 0.05)；模型+100 ng、模型+10 μg和模型+100 μg组小鼠中性粒细胞、单核细胞数及百分比均升高 (t=2.57~2.78，P < 0.05)；模型+10 μg和模型+100 μg组小鼠白细胞总数均升高 (t=2.57、2.45，P < 0.05)；只有模型+10 μg组的淋巴细胞数升高 (t=2.45，P < 0.05)。

表 1 纳米氧化铈对X射线照射小鼠外周血白细胞总数及分类的影响(x±s) Table 1 Effect of cerium oxide nanoparticles on peripheral blood white cells count and classification of X-ray irradiated mice (x±s)

2.不同剂量纳米氧化铈对X射线照射小鼠外周血淋巴细胞亚群的影响：结果列于表 2。由表 2可知，与对照组相比，经X射线照射后，模型组小鼠总T细胞 (CD3+)、CD4+和CD8+ T细胞亚群百分比及绝对数，以及NK细胞绝对值均出现降低 (t=2.45、3.18、2.78、2.57、3.18、2.78、3.18，P < 0.05)；B淋巴细胞百分比和CD4/CD8比值出现升高 (t=2.45、3.18，P < 0.05)；B细胞绝对数和NK细胞百分比未见改变。与模型组相比，不同剂量的纳米氧化铈组中，仅有模型+10 μg组小鼠总T细胞和CD8+ T细胞绝对数升高，模型+100 μg组总T细胞和CD4+T细胞百分比升高 (t=2.36、2.45、2.36、2.36，P < 0.05)，但仍低于对照组 (t=3.18、3.18、2.57、2.57，P < 0.05)；模型+100 μg组小鼠B淋巴细胞百分比降低 (t=2.36，P < 0.05)，但仍高于对照组 (t=2.36，P < 0.05)；其余纳米氧化铈处理组，以及其余指标未见与模型组不同。

表 2 纳米氧化铈对X射线照射小鼠外周血淋巴细胞亚群的影响(x±s) Table 2 Effect of cerium oxide nanoparticles on peripheral blood lymphocyte subsets of X-ray irradiated mice (x±s)

组别	只数	T淋巴细胞百分比(%)	T淋巴细胞数(×10⁹/L)	B淋巴细胞百分比(%)	B淋巴细胞数(×10⁹/L)	NK细胞百分比(%)	NK细胞数(×10⁹/L)	CD4+T淋巴细胞百分比(%)	CD4+T淋巴细胞数(×10⁹/L)	CD8+T淋巴细胞百分比(%)	CD8+T淋巴细胞数(×10⁹/L)	CD4/CD8
对照组	6	73.43±6.01	4.26±1.80	16.85±4.65	0.96±0.37	8.01±2.57	0.43±0.13	50.80±6.35	2.96±1.36	22.94±2.62	1.32±0.48	2.24±0.43
模型组	6	31.32±4.48^a	0.59±0.15^a	56.32±5.66^a	1.04±0.11	8.80±2.26	0.17±0.06^a	26.91±4.26^a	0.51±0.14^a	4.86±1.14^a	0.09±0.02^a	5.75±1.58^a
模型+10 ng组	6	26.06±4.05^a	0.53±0.11^a	62.64±5.39^a	1.31±0.40	7.27±2.18	0.15±0.04^a	22.32±4.13^a	0.45±0.08^a	4.06±0.66^a	0.09±0.04^a	5.62±1.35^a
模型+100 ng组	6	34.86±7.78^a	0.60±0.08^a	50.66±8.23^a	0.93±0.39	7.67±1.59	0.13±0.03^a	29.63±5.88^a	0.51±0.08^a	5.59±2.20^a	0.09±0.01^a	5.61±1.10^a
模型+1 μg组	6	35.83±6.70^a	0.67±0.18^a	53.99±8.12^a	1.02±0.32	6.47±1.75	0.13±0.05^a	31.47±6.26^a	0.59±0.16^a	5.03±0.73^a	0.09±0.02^a	6.29±1.08^a
模型+10 μg组	6	33.99±6.74^a	0.85±0.15^ab	56.96±7.68^a	1.47±0.45	6.36±1.62	0.16±0.03^a	28.51±5.81^a	0.71±0.12^a	5.93±1.14^a	0.15±0.04^ab	4.83±0.57^a
模型+100 μg组	6	42.23±4.50^ab	0.77±0.23^a	46.48±6.42^ab	0.83±0.19	8.21±3.05	0.15±0.01^a	36.71±4.55^ab	0.68±0.21^a	5.99±1.11^a	0.11±0.02^a	6.31±1.36^a
注：^a与对照组相比，t=2.36～3.18，P < 0.05；^b与模型组相比，t=2.36～2.45，P < 0.05

3.不同剂量纳米氧化铈对X射线照射小鼠脾脏T细胞增殖能力的影响：对照、模型、模型+10 ng、模型+100 ng、模型+1 μg、模型+10 μg和模型+100 μg组小鼠的增殖指数分别为7.50±2.16、1.10±0.19、1.10±0.18、1.26±0.34、1.58±0.29、1.71±0.54和1.90±0.42，与对照组相比，模型组小鼠脾脏T淋巴细胞增殖能力降低 (t=2.36，P < 0.05)；与模型组相比，经腹腔注射不同剂量的纳米氧化铈后，模型+1、10、100 μg组小鼠脾脏T淋巴细胞增殖能力明显升高 (t=2.26、2.45、2.36，P < 0.05)，但仍低于对照组小鼠 (t=2.36、2.31、2.31，P < 0.05)。

讨论

免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成，具有免疫监视、免疫防御和免疫自稳的功能，是机体抵御外来微生物入侵以及清除肿瘤细胞的第一道防线。白细胞包括粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，是机体主要的免疫细胞。淋巴细胞包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞 (NK)。T细胞主要参与细胞免疫，B细胞主要参与体液免疫，在防御病毒、细菌等的入侵及抗肿瘤发挥重要的功能。NK细胞可直接杀伤肿瘤细胞。T细胞又分为CD4+和CD8+T淋巴细胞，CD4+T细胞主要通过分泌细胞因子参与免疫应答，CD8+T细胞可以杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞。机体受到电离辐射后，可引起生物大分子结构和性质的变化，由分子水平的损伤进一步造成细胞水平、器官水平和整体水平的损伤，从而发生一系列的生物效应^[8]。免疫器官是对电离辐射最为敏感的器官之一，电离辐射可造成免疫细胞数量的改变和功能的降低。研究发现，小鼠受到X射线照射后，外周血白细胞总数、T细胞数量及百分比均降低，CD4+和CD8+T细胞、NK细胞均减少，其中以CD8+ T细胞对辐射最为敏感，降低幅度最大；脾脏、胸腺萎缩，细胞凋亡明显增加；脾脏淋巴细胞增殖能力降低^[9-12]。

细胞数量反映的是细胞的多少，数量减少表明细胞受到损伤、破坏或死亡，百分比是某种细胞在由多种细胞构成的群体中所占的比例，反映的是细胞的构成，两者反应的角度不同，因此不一定同步。本研究显示，与对照组相比，辐射损伤模型组小鼠外周血白细胞总数、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞数均降低，表明X射线对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞均具有损伤破坏作用，造成细胞数量的减少；中性粒细胞和单核细胞百分比降低，而淋巴细胞百分比升高，表明中性粒细胞和单核细胞比淋巴细胞对X射线更为敏感，在数量上降低幅度更大，造成淋巴细胞在白细胞中的比例反而升高。与对照组相比，辐射损伤模型组小鼠总T细胞、CD4+和CD8+T细胞、NK细胞数降低，B细胞数量未见改变，表明X射线对CD4+和CD8+ T细胞、NK细胞都有损伤破坏作用，而B细胞对X射线具有抵抗作用；CD4+和CD8+ T细胞百分比均降低，而NK细胞百分比未见改变，B细胞百分比升高，表明虽然数量都是减少，但CD4+、CD8+T细胞数量降低的幅度大于NK细胞；虽然B细胞数量不变，但T细胞、NK细胞数量的减少，也就间接造成了B细胞百分比的升高；CD4/CD8比值升高提示CD8+T细胞比CD4+T细胞对X射线更为敏感，死亡更多，数量减少幅度更大。淋巴细胞增殖能力在一定程度上反映应淋巴细胞的功能，本研究显示，与对照组相比，辐射损伤模型组脾脏T淋巴细胞增殖能力降低，表明X射线在损伤T淋巴细胞使其数量减少的同时，还抑制其功能。本研究结果与文献报道^[9-12]一致。

纳米氧化铈是一种强还原剂，能够模拟超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，在很多生物环境中充当活性氧 (ROS) 和自由基的清除剂^[13-14]。以往的研究显示，纳米氧化铈对胸部和腹部辐射损伤具有保护作用^[15-16]。王春燕等^[17]对小鼠3.5 Gy ⁶⁰Co射线一次性全身照射后，口服给予纳米氧化铈，发现中高剂量的纳米氧化铈能够使小鼠的胸腺和脾脏系数升高。纳米氧化铈对电离辐射引起的免疫细胞减少及免疫功能下降是否具有防护作用未见报道。本研究显示，小鼠经X射线照射后，腹腔注射不同剂量的纳米氧化铈对上述外周血免疫细胞数量及百分比有改善作用，其中对升高中性粒细胞和单核细胞的作用更为显著，脾脏T细胞增殖能力有所上升，总体来说，其中以10和100 μg/kg纳米氧化铈/体重剂量改善效果明显，以10 μg/kg纳米氧化铈/体重剂量改善作用最佳，但仍不能恢复至对照组水平，其机制有待进一步阐明。

利益冲突 本人及所属单位在此项研究工作中未接受过第三方资助或服务，与企业间无经济关系，不存在引起利益冲突的其他关系
作者贡献声明 司少艳、宋淑军、刘彦君负责论文选题、设计、撰写、检测实施、资料收集、统计分析，以及对论文的知识性内容作批评性审阅和研究指导；王宗烨负责X射线照射小鼠模型的建立；吕广明负责制备纳米氧化铈；秦亚亚、吴莹莹负责检测实施和资料收集；严纯华拥有纳米氧化铈制备工艺的产权

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中华放射医学与防护杂志 2017, Vol. 37 Issue (5): 339-344	PDF