中华放射医学与防护杂志  2017, Vol. 37 Issue (4): 269-272, 281   PDF    
引用本文
王建芳, 孙彩萍, 刘建江, 叶万立, 陈遐林. 埃克替尼联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2017, 37(4): 269-272, 281, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2017.04.006.
埃克替尼联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究
王建芳, 孙彩萍, 刘建江, 叶万立, 陈遐林     
312000 绍兴市人民医院放疗科
收稿日期: 2016-11-09
基金项目: 浙江省卫生厅一般计划项目（2014KYB278）
通信作者: 陈遐林, Email:shitn8868@126.com
[摘要] 目的 比较埃克替尼单药或联合胸部放疗治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效及安全性。 方法 共纳入83例EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，按随机数字表法分成两组。联合治疗组41例，肺部原发病灶放射治疗60~66 Gy，同步埃克替尼125 mg，3次/d，放疗结束后继续予埃克替尼维持治疗；单纯药物组42例，埃克替尼125 mg，3次/d。两组药物治疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应后停止。研究的主要终点为中位无进展生存时间（mPFS）和12个月PFS率，次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良反应。 结果 经过18.2个月的中位随访，联合治疗组及单纯药物组mPFS分别为15.2个月（95% CI：12.2~17.4个月）及13.2个月（95% CI：10.8~14.9个月）（χ2=4.29，P=0.036）；1年PFS率分别为70.3%及61.2%；ORR分别为78.0%及57.1%（χ2=5.16，P=0.028）；DCR分别为95.1%及92.9%（P > 0.05）。不良反应方面，常见的3~4级不良反应为皮疹，两组均为4例。联合治疗组中有10例发生1~2级放射性肺炎，15例发生1~2级放射性食管炎。 结论 埃克替尼联合胸部放疗治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌可提高客观缓解率，延长无进展生存期，患者的不良反应耐受性良好。 临床试验注册号 中国临床试验注册中心，Chi CTR-INR-16010262。
[关键词] 非小细胞肺癌     表皮生长因子受体     突变     埃克替尼     胸部放疗    
Randomized controlled trial of icotinib concurrent with thoracic radiotherapy for treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)
Wang Jianfang, Sun Caiping, Liu Jianjiang, Ye Wanli, Chen Xialin     
Department of Radiation Oncology, Shaoxing People's Hospital, Shaoxing Hospital of Zhejiang University, Shaoxing 312000, China
Fund programs: General Planning Projects of Department of Health of Zhejiang Province (2014KYB278)
Corresponding author: Chen Xialin, Email:shitn8868@126.com
[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of icotinib therapy alone versus icotinib combined with thoracic radiotherapy for the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with an activating epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation. Methods A total of 83 patients with advanced NSCLC harboring an activating EGFR gene mutation was enrolled in this study. All the patients were randomly divided into 2 groups. Patients in group A (n=41) received thoracic radiotherapy (prescribed at 60-66 Gy) combined with icotinib (three times per day, 125 mg once). Patients in group B (n=42) were given icotinib therapy alone (three times per day, 125 mg once). Treatment was continued until disease progression or unacceptable toxicity or death. The primary end points were median progression-free survival (mPFS) and 12 month-PFS rate. The secondary end points included objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and adverse events. Results With a median follow-up of 18.2 months, mPFS was 15.2 months (95% CI: 12.2-17.4) in group A and 13.2 months (95% CI: 10.8-14.9) in group B (χ2=4.29, P=0.036). PFS rates of 12 months for group A and group B were 70.3% and 61.2%, respectively. The ORR were 78.0% vs. 57.1% (χ2=5.16, P=0.028), and the DCR were 95.1% vs. 92.9% (P > 0.05) in groups A and group B, respectively. No grade 3-4 adverse events was observed in both groups except the rashes (4 cases in each group). Besides, 10 patients had grade 1-2 radiation-related pneumonitis and 15 patients suffered grade 1-2 radiation-related oesophagitis in group A. Conclusions In advanced NSCLC patients with an activating EGFR gene mutation, the combination of thoracic radiotherapy and icotinib had achieved an improvement on ORR and PFS with good tolerance. Clinical trial registration Chinese clinical trial registry, ChiCTR-INR-16010262.
[Key words] Non-small cell lung cancer     EGFR     Mutation     Icotinib     Thoracic radiotherapy    

随着肿瘤分子生物学的不断发展以及对肿瘤驱动基因研究的不断深入，分子靶向药物已逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的重要手段。研究表明，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 对EGFR基因突变的非小细胞肺癌高度敏感[1-3]。一些临床研究也证实，相比于一线化疗，一线TKI可明显提高晚期肺癌的客观缓解率 (ORR) (58%~84% vs.15%~47%) 及中位无进展生存 (PFS) (9.5~13.7个月vs. 4.6~6.9个月)[4-10]。

放疗作为肿瘤局部控制的有效手段，可以相对有效地缓解局部肿瘤的侵袭生长及破坏，延长生存时间，提高生活质量。一项前瞻性Ⅱ期的研究表明，胸部放疗联合同步TKI治疗晚期肺癌的不良反应少，生存结果尚可[11]。因此，本研究将对EGFR-TKI联合或不联合胸部原发灶放疗做随机对照研究，探索两组间的疗效及不良反应。

资料与方法

1.患者资料：入组标准：经组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌 (NSCLC)；经超声、CT、MRI及PET/CT等检查明确为Ⅳ期寡转移患者 (外周转移灶数≤5)；既往未接受过治疗；年龄18岁以上；存在EGFR基因敏感突变 (Del 19突变或21外显子L858R点突变)；体能状况评分 (performance status，PS)0~2分；预计生存期>3个月。排除标准：妊娠期或哺乳期妇女；有症状的脑转移患者；肿瘤弥漫性转移或无法控制的恶性胸腔积液；存在其他肿瘤；接受过放化疗或者复发的患者。2012年12月至2016年6月期间，本院共入组83例符合上述标准的患者，采用随机数字表法分成联合治疗组和单纯药物组，两组间临床资料差异无统计学意义 (P > 0.05，表 1)。本研究经绍兴市人民医院伦理委员会审批同意 (2014伦理第004号)，所有患者在治疗前均签署治疗知情同意书。

表 1 83例NSCLC患者临床资料 Table 1 The characteristics in 83 patients with NSCLC

2.治疗方法：联合治疗组41例，肺原发病灶调强放疗或三维适形放疗，放疗总剂量60~66 Gy，放疗期间予埃克替尼125 mg/次，3次/d，放疗结束后继续予埃克替尼治疗，直至出现不可耐受反应或疾病进展。单纯药物组42例，单纯埃克替尼125 mg/次，3次/d，直至出现不可耐受反应或疾病进展。

3.疗效评价与不良反应观察：近期疗效按照实体瘤的疗效评价标准 (RECIST 1.1版)，在治疗开始后3个月进行评价，分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定 (SD) 及进展 (PD)。客观有效率 (ORR)= (CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%，疾病控制率 (DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。中位无进展生存时间指治疗开始时至病灶进展或出现新病灶的时间。不良反应评估按照美国癌症研究所常见不良反应判定标准 (NCI-CTC 3.0版)、抗癌药物不良反应评价标准及美国肿瘤放射治疗协作组织/欧洲癌症研究与治疗组织 (RTOG/EORTC) 急性放射不良反应评价标准所列选取其中8项指标进行评价。

4.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行分析。对计量资料进行t检验或秩和检验，计数资料进行χ2检验，生存时间采用Kaplan-Meier分析，Log-rank检验差异。P < 0.05为差异有统计学意义。

结  果

1.临床疗效：至末次随访时间2016年6月30日，所有患者均未失访，中位随访时间为18.2个月。联合治疗组的中位PFS为15.2个月 (95%CI：12.2~17.4个月)，单纯药物组的中位PFS为13.2个月 (95% CI：10.8~14.9个月)，差异有统计学意义 (χ2=4.29，P=0.036)，见图 1；联合治疗组和单纯药物组1年PFS率分别为70.3%和61.2%；ORR分别为32/41和24/42 (χ2=5.16，P=0.028)；DCR分别为39/41和39/42 (P > 0.05)，见表 2。

图 1 两组间患者无进展生存率的Kaplan-Meier生存曲线 Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for progression free survival between the two groups

表 2 两组患者疗效的比较 Table 2 Comparison of efficacy between two groups

2.不良反应：两组患者治疗耐受性良好。非血液学不良反应包括皮疹、腹泻、乏力、口腔溃疡、放射性肺炎、放射性食管炎，血液学不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等，两组的发生率相似，差异无统计学意义 (P > 0.05)。两组患者中各有4例出现3级皮疹反应，其他均为1、2级及轻度反应，经治疗后均好转 (表 3)。

表 3 两组患者1、2级治疗相关不良反应比较 Table 3 Comparison of treatment-related adverse reactions with grade one and two between two groups

讨  论

埃克替尼是由我国自主研发的EGFR-TKI药物，Ⅳ期研究及最近的CONVINCEⅢ期研究已证实埃克替尼疗效确切，不良反应轻微，可作为进展期EGFR基因突变的肺癌的一线治疗方案，其中CONVINCE研究结果提示，埃克替尼显著改善患者中位PFS (埃克替尼组296 d vs.化疗组219 d，P=0.008) 和ORR (埃克替尼组64.8% vs.化疗组33.8%，P < 0.001)[12-13]。

目前，Ⅳ期EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗为EGFR抑制剂[3]，但接受EGFR抑制剂的患者未来仍会出现EGFR抑制剂耐药，其中胸部病灶复发可能性很高，并因此影响患者的生活质量甚至生命。EGFR抑制剂具有明确的放射增敏作用，肿瘤细胞的放射敏感度与EGFR的表达水平呈负相关，即EGFR表达水平越高，放射抵抗性就越强，这一理论也在多项临床前研究中得到证实。研究发现，EGFR的信号传导能诱导肿瘤细胞对放疗耐受，使EGFR失活能让细胞对传统放化疗变得敏感[14]。目前，国内外针对胸部原发灶放疗联合同步TKI治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究较少，Wang等[11]报道了一项关于吉非替尼或厄洛替尼联合胸部放疗的单臂研究，入组的患者包括初治的或复发的进展期非小细胞肺癌，结果提示中位无进展生存时间 (PFS) 为10.2个月，中位总生存 (OS) 为21.8个月，1年和2年的PFS率均为42%，1、2和3年的OS率分别为57%、45%和30%。Martínez等[15]报道了一项关于比较厄洛替尼联合胸部放疗和单纯胸部放疗疗效的Ⅱ期研究结果，共入组90例EGFR基因突变状态未经选择的不可手术的ⅠA~ⅢB非小细胞肺癌患者，结果提示同步治疗组的CR率更高 (41.5% vs. 21.4%，P=0.046)，ORR两组相近 (73.6% vs.78.6%)，两组的中位癌症相关死亡时间差异无统计学意义 (21.4 vs.17.7，P=0.645)。RTOG 0972试验对于未经选择的、一般情况较差的Ⅲ期非小细胞肺癌在化疗后行厄洛替尼联合放疗的治疗方案，结果提示中位PFS、OS分别为11、17个月，1年总生存率为57%，治疗效果较好[16]。朱川等[17]回顾性分析了64例EGFR-TKI联合胸部同步放疗治疗ⅢB/Ⅳ期非鳞肺癌患者的安全性及临床疗效，结果提示联合治疗组ORR较高 (71.1% vs. 46.2%, P=0.02)，同步治疗组和单独治疗组的中位PFS分别为11.5和10.1个月 (P=0.85)，中位OS分别为26.7和23.4个月 (P=0.32)，不良反应方面两组均较轻微。

本研究对埃克替尼联合或不联合胸部原发灶的放疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者做了随机对照。结果提示，相比于单纯埃克替尼组，同步治疗组的中位无进展生存时间更长 (15.2个月vs. 13.2个月，P=0.036)；1年PFS率绝对值明显升高 (70.3% vs. 61.2%)；同步治疗组的ORR明显升高 (78.0% vs.57.1%，P=0.028)。不良反应方面，两组除了各有4例3级皮疹发生，余未见明显的3~4级不良反应；同步治疗组的放射性肺炎和食管炎发生率增加，但3~4级放射性肺炎及放射性食管炎均未发生；其他的不良反应，如腹泻和乏力等，两组相近。目前本研究所有入组患者的中位随访时间为18.2个月，较短，长期的生存及终点事件仍有待继续跟踪随访。

综上所述，埃克替尼联合胸部原发灶的放疗治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的短期疗效较好，不良反应可耐受，但本研究的病例数较少，随访时间较短，最终结论有待扩大样本及延长随访时间来验证。

利益冲突 本研究还接受绍兴市科技计划项目 (2015B70067) 资助，本人与其他作者以及基金无任何利益冲突
作者贡献声明 王建芳负责数据收集、统计分析及论文撰写；孙彩萍、刘建江和叶万立负责论文数据收集及统计分析；陈遐林负责论文撰写指导及修改
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