2017, Vol. 37
,
Wu Weili,
Long Jinhua,
Gong Xiuyun,
Luo Xiuling,
Chen Xiaoxiao,
Chen Guoyan,
He Qianyong
鼻咽癌主要在中国南方及东南亚地区流行，在就诊时70%为局部晚期，以放化疗综合治疗为主要治疗手段[1-2]。多个临床试验评估了紫杉类药物联合顺铂为基础的诱导化疗，随后同步放化疗治疗局部晚期或转移性鼻咽癌，其有效率高，不良反应可以耐受[3-4]。Folkman[5]首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。最近，抗血管新生药物单独或结合放化疗在晚期的鼻咽癌和头颈鳞状细胞癌中有令人鼓舞的结果[6-8]。这可能还与抗血管生成治疗使血管正常化并且改善血流灌注状态，从而提高抗肿瘤疗效[9]。磁共振灌注成像 (perfusion weighted magnetic resonance imaging，PWI) 是利用造影剂快速通过组织，能够在活体上评价组织微血管分布及血流灌注情况，提供组织血流动力学参数的新技术[10]。本研究目的是在鼻咽癌放化疗联合血管内皮抑素的治疗中，行PWI监测血液动力学变化，辅助提供早期判断疗效的信息。
资料与方法1.临床资料：2012年5月至2013年3月，47例经病理证实为鼻咽非角化分化型或未分化型的患者，在诱导化疗前后及同步放化疗后均行了鼻咽部MRI灌注检查。其中25例局部晚期鼻咽癌患者接受重组人血管内皮抑制素联合诱导化疗序贯同步放化疗治疗 (试验组)，非随机对照同期选取诱导化疗序贯同步放化疗的22例局部晚期鼻咽癌患者入对照组。所有病例无化疗禁忌证，无放疗史及全身化疗史，KPS评分≥70，检查前排除金属异物及过敏史，治疗前排除严重心肺疾病糖尿病、未控制的感染。治疗方案告知患者，由患者自愿选择是否联合重组人血管内皮抑制素，并签署知情同意书。试验组和对照组患者在性别、年龄、病理类型、临床分期间的差异无统计学意义 (P > 0.05，表 1)。
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表 1 47例鼻咽癌患者的临床资料 Table 1 The clinical characteristics of 47 nasopharyngeal patients |
2.治疗方案：
(1) 化疗方案：试验组采用TP方案诱导化疗联合重组人血管内皮抑制素，随后序贯重组人血管内皮抑制素联合顺铂 (DDP) 同步放化疗；对照组采用TP方案诱导化疗，随后序贯DDP同步放化疗。诱导化疗：多西他赛 (docetaxel)75 mg/m2，第1天，静脉滴注；DDP 80 mg/m2，静脉滴注，总量分第1~3天用，21~28 d为1个周期，共2个周期。同步化疗：诱导化疗结束3~4周, 与放疗同步，放疗第1天及第21或28天，DDP 80 mg/m2，21~28 d为1个周期，共2个周期。重组人血管内皮抑制素每天以7.5 mg/m2的剂量加入250或500 ml生理盐水中稀释，于诱导化疗开始的第8~21天静脉滴注4 h，共1个疗程。同步放化疗时于DDP化疗第1天开始重组人血管内皮抑制素每天7.5 mg/m2，第1~14天，共1个疗程。
(2) 放疗方案：两组均在末次诱导化疗后3周执行放射治疗计划。使用全靶区调强放疗 (IMRT)，遵循国际辐射单位和测量委员会 (ICRU) 相关原则。靶区剂量：鼻咽部病灶73.92 Gy，2.24 Gy/次；颈部病灶69.96 Gy，2.12 Gy/次；鼻咽及颈部高危区域 60.06 Gy，2.12 Gy/次；颈部预防 50.96 Gy，2.12 Gy/次；均为每天1次，每周5次，共33次。
3.检测方法：在诱导化疗前后及同步放化疗后试验组及对照组患者均需行鼻咽部MRI灌注检查。PWI技术的理论基础为核医学的放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律:血流量 (blood flow，BF)＝血管容积 (blood vo1ume，BV)/平均通过时问 (mean transit time，MTT)。具体步骤如下：使用TOSHIBA Titan 1.5T核磁共振扫描仪，先行SE序列T1WI、FSE序列T2WI扫描，然后注射对比剂先行T2加权磁敏感动态增强 (dynamic susceptibility contrast，DSC) 磁共振成像，最后行常规T1WI增强扫描。扫描范围由鞍上池到第2颈椎下缘水平。对比剂使用钆贝葡胺注射液，注射速率为3.0 ml/s静脉团注，剂量为0.1 mmol/kg。常规扫描参数为T1WI:TR/TE (600/15 ms)，T2WI:TR/TE (6000/80 ms)，Matrix=256×224，FOV=25 cm×30 cm。DSC-PWI扫描参数为TR/TE (2280/50 ms)，层厚为3 mm，层距为0.5 mm，Matrix=128×128，FOV=25 cm×30 cm。
4.资料获取：治疗前在鼻咽部肿瘤病灶最大层面，选取患者的病灶区黏膜及正常区黏膜为感兴趣区域；在诱导化疗后及放疗后选取治疗前同一层面的原病灶区所在黏膜及正常区黏膜为感兴趣区域。经perfusion软件包处理后，获得感兴趣层面的时间-信号强度曲线 (time-signal intensity curve，TIC)，系统自动产生BF、BV、MTT值，来评价局部组织的血流灌注情况。BV是指存在一定量组织血管结构内的血容量，ml/g；BF是指单位时间内流经一定组织血管结构的血流量，ml·min-1·g-1；MTT是指血液流经血管结构时的平均时间，主要反映造影剂通过毛细血管的时间，s。
5.统计学处理：数据用x±s表示。应用SPSS 17.0软件进行分析。对同一个处理组治疗前后的数据进行方差分析，治疗组及对照组之间数据两两比较行配对t检验，方差齐用LSD检验，方差不齐用t2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果1.放化疗不良反应：根据2003年国际常见不良反应标准第3版 (CTCAE v3.0) 评价分级。在整个治疗过程中，未观察到出血情况，患者治疗前后凝血功能无异常变化。试验组及对照组3~4级不良反应主要为血液学不良反应，口腔黏膜和放射性皮炎，其余消化道、肝肾功能损害均为1~2级，两组比较差异无统计学意义 (P > 0.05)。
2.肿瘤的结果：随访至2016年6月30日，中位随访36.1个月，试验组患者死亡4例，对照组患者死亡6例。试验组与对照组比较，3年总生存分别为83.2%、81%，3年无进展生存分别为81%、77.1%，两组比较差异无统计学意义 (P > 0.05)。
3.成像结果：治疗前，病灶区域的BV及BF较正常区域增加 (t=6.08、5.25，P < 0.05)，而MTT两组比较差异无统计学意义 (P > 0.05，表 2)。试验组中，在诱导化疗后及放疗后鼻咽部病灶区域的BV、BF值较诱导化疗前均有明显下降 (F=3.05、3.85，P < 0.05)，MTT值有上升趋势差异无统计学意义 (P > 0.05)；而对照组中治疗前后鼻咽部病灶区域BV、BF、MTT无明显变化；试验组鼻咽部病灶区域的BF在放疗后下降明显低于对照组，差异有统计学意义 (0.72±0.56 vs. 1.92±1.26，t=4.12，P < 0.05)，BV、MTT在两组间差异无统计学意义 (表 3)。
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表 2 47例患者鼻咽部病灶区域与正常区域BV、BF、MTT的比较 (x±s) Table 2 The comparison of BV, BF and MTT between lesions and the normal region of nasopharynx in 47 patients (x±s) |
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表 3 鼻咽部病灶区域MRI动脉灌注在诱导化疗前后、放疗后各项指标变化 (x±s) Table 3 The change of BV, BF and MTT of nasopharyngeal lesions area during the treatment (x±s) |
讨 论
抗血管生成治疗在头颈部鳞癌及鼻咽癌应用的报道相对较少。本研究应用重组人血管内皮抑制素联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌是安全可行的，试验组的3年总生存及无进展生存稍高于对照组，差异无统计学意义，可能与病例数少有关。这与本课题组前期应用重组人血管内皮抑制素联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌结果相符[11]。
PWI根据成像原理可将其分为3种类型，即对比剂首过灌注成像、动脉血质子自旋标记及血氧水平依赖对比增强技术。目前最常用的是对比剂首过灌注成像，对比剂首过期间，主要存在于血管内，血管外极少，血管内外浓度梯度最大，信号的变化受弥散因素的影响很小，故能反映组织血液灌注的情况，间接反映组织的微血管分布情况[12]。该研究采用了常用序列T2加权磁敏感动态增强 (dynamic susceptibility contrast，DSC) 磁共振成像，通过后处理获得反映兴趣区血流动力学的参数，主要有BF、BV及MTT等，自动产生对比剂时间-信号强度曲线 (TIC)，并获得后处理伪彩图。
一般认为肿瘤组织的血供明显高于正常组织，且新生血管大多不成熟，基底膜多数不完整。Buckley等[13]在对22例前列腺癌患者的MR灌注成像研究中发现，肿瘤组织的血流量明显高于正常前列腺组织。PWI在中枢神经系统中的应用还发现，随着恶性程度增高，BF和BV的值也增高，恶性程度越高的肿瘤，其微血管密度越大[10,14]。Abdel等[15]研究也发现复发的头颈部病灶在PWI影像表现呈高灌注。本研究中，同样可看出病灶区域BV、BF值均较正常区域高，间接反应肿瘤瘤体高血流灌注、丰富的微血管分布与瘤体内的微血管密度 (MVD) 数量丰富、肿瘤血管显著增多有关，其结果与上述研究相一致。MTT作为反映造影剂通过毛细血管时间的参数，在正常组织与肿瘤组织中对比研究较少, 在另一项软组织肿瘤MR灌注成像研究中MTT在良恶性病变中无差异[16]。本研究中，治疗前鼻咽病灶区域与正常区域MTT值无明显差异，与文献报道基本一致。
另一报道贝伐单抗联合放化疗治疗头颈部鳞癌，应用多模态功能影像可以观察到抗血管生成治疗在较早期就可抑制肿瘤扩散，减少血流灌注[17]。而本研究也试图在治疗前后利用PWI技术评估重组人血管内皮抑制素的抗血管生成作用。肿瘤组织中微血管组织较丰富，而且结构紊乱，渗透性高。有研究通过减少血管渗透性，从而提高肿瘤缺氧让肿瘤坏死，最终提高抗肿瘤疗效[18]。在使用抗血管生成药物抑制其生长后，局部血管减少，局部血液灌注减少，BV和BF作为单位时间内流经一定组织血管结构的血容量、血流量的指标，在局部血管减少的情况下，故也会有下降。有报道认为，药物及放疗后肿瘤及瘤周组织的相对脑血流容量 (rCBV) 值、下降的程度可以反映药物抗肿瘤的疗效，且与放疗剂量相关[19]。在重组人血管内皮抑素 (Endostar) 用于鼻咽癌移植瘤模型中，即发现Endostar可以抑制肿瘤新生血管内皮细胞的形成, 导致的MVD的减少, 导致新型PET受体靶向显像剂 (18F-AIF-NOTA-PRGD2) 在肿瘤中的吸收减少较对照组明显[20]。试验组中，BV、BF在诱导化疗前与放疗后比较有明显下降，差异有统计学意义，MTT在治疗前后，差异均无统计学意义。BV、BF、MTT在对照组中无明显变化，差异无统计学意义，说明可能重组人血管内皮抑素可抑制肿瘤新生血管内皮细胞的形成，局部血液灌注减少。BV、BF下降或许可间接反映抗血管生成的作用，试验组与对照组两组间行两两比较，试验组的BF在治疗后下降明显低于对照组，这更可说明重组人血管内皮抑制素的抗血管作用。而试验组中MTT治疗前后变化差异虽无统计学意义，但有上升的趋势，经过重组人血管内皮抑制素治疗后，血管正常化[21]，局部畸形的动静脉支消退后，MTT的值可能延长。
总之，磁共振灌成像有可能更早、更敏感的评估抗血管生成治疗减少肿瘤的疗效，有望在肿瘤大小发生明显变化之前早期观察肿瘤血液动力学变化，但是需要更多病例的多中心研究来进一步证实。
利益冲突 本人与本人家属、其他研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证。本文全体作者声明不存在任何利益冲突作者贡献声明 李媛媛负责设计方案的提出、论文撰写和数据分析；金风负责课题指导，论文审校；吴伟莉、龙金华、龚修云、罗秀玲、陈潇潇负责病例的收集；陈国焱、贺前勇、靳骏腾、罗孟亚男负责数据的记录和整理
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