术后放化疗为淋巴结阳性患者的主要辅助性治疗方式，且有较好的研究结论^[1]，而对于无淋巴结转移的TESCC患者术后是否需要进行辅助性放化疗仍无统一意见，但临床上即使是早期食管癌术后患者仍有较高的区域性复发和远处转移率^[2]。术后辅助性放疗的主要争议在于靶区勾画即临床靶区范围，既往对于食管癌术后患者照射靶区的研究多数均基于术后阳性淋巴结转移规律，但笔者认为对于术后患者绝大多数转移淋巴结均予以清扫，并进行了相应高危区淋巴结的清扫，因此再依据术后淋巴结转移规律来制定术后靶区对于预防术后复发的意义不大，而依据术后失败模式的研究可以较为可靠地预测患者容易复发的部位，从而为针对性治疗提供理论依据。因此，本研究回顾性分析了单纯接受手术治疗的无转移TESCC患者的失败模式，并依据其失败模式讨论术后放疗靶区设计的合理性。

1.入组标准：于河北医科大学第四医院胸外科接受次全食管切除加胸腹两野淋巴结清扫术；术后病理证实为胸段食管鳞状细胞癌；术后病理分期为T_1~4N₀M₀期；术前及术后均未行辅助放化疗等肿瘤相关治疗。排除围手术期死亡及缺乏随访资料患者。

2.一般临床资料：2007年1月至2010年12月共473例患者符合入组标准，其中，男性302例，女性171例；年龄37~79岁，中位62岁；胸上、中、下段食管癌患者分别为56、332、85例；术前出现体重减轻≥5 kg者23例；术前有吸烟史215例，饮酒史122例；依据国际抗癌联盟2002年食管癌分期标准T₁、T₂、T₃和T₄期分别为132、107、211和23例。

3.手术治疗相关情况：术式为左侧开胸437例，右侧开胸11例，颈部+上腹13例，颈部+胸部+上腹12例；颈部吻合54例，主动脉弓上吻合373例，主动脉弓下吻合46例；手术共清扫4 032枚淋巴结，平均每例为1~32枚，中位数9枚；术后手术残端阳性25例。

4.术后失败诊断标准：失败部位及时间通过本院定期复查病例资料所确定，包括手术记录、影像学报告[CT、磁共振成像 (MRI) 及骨显像 (ECT) 等]、病理和细胞学的报告等。

复发类型：①胸腔内-区域性复发：胸腔内失败指纵隔淋巴结转移、原食管瘤床复发、吻合口复发；区域失败根据国际抗癌联盟2009年分期标准中区域淋巴结范围制定，包括锁骨上淋巴结转移和腹腔淋巴结转移 (包括胃左和肝总、脾门及腹腔动脉周围淋巴结)。②远处转移：肝、肺、骨、皮下转移，胸膜及其他部位淋巴结转移 (如腋下、腹股沟淋巴结转移)。

5.淋巴结诊断标准：浅表部位肿大淋巴结多数经细胞学或切除术后病理证实；其余部位淋巴结CT诊断标准为淋巴结轴面短径≥1.0 cm，对照标准轴面短径≥0.8 cm，特殊部位如食管旁、气管食管沟淋巴结短径≥0.5 mm；或淋巴结较小但其形态不规整、中央出现低密度坏死灶；3个以上的淋巴结聚集“成团”或“成簇”；淋巴结包膜侵犯与周边脂肪间隙缺乏分界。

6.随访：全组患者第1年每3~6个月复查1次，随后每6~12个月复查1次。随访满1、3、5年者分别为418、345及309例，全组截止随访日期2015年12月31日共死亡196例。

7.统计学处理：采用SPSS 19.0软件分析。应用Kaplan-Meier法计算总生存率及无瘤生存率，Log-rank法检验和单因素预后分析，Cox回归模型行多因素预后分析；总生存率 (overall survival，OS) 计算定义死亡为截尾值，生存为删失值；无瘤生存 (disease free survival，DFS) 定义复发或和远处转移为截尾值，无复发和/或无远处转移及非肿瘤原因死亡为删失值。一般临床病理资料构成比比较行χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.生存情况分析结果：全组患者1、3、5年总生存率、无瘤生存率、复发率和远处转移率分别为87.7%、72.9%、65.3%，85.4%、70.6%、64.0%，4.3%、11.1%、13.3%和2.3%、7.1%、9.4%。

2.失败情况分析结果：全组患者出现胸腔内-区域性复发57例，复发率为12.1%，远处转移42例，远处转移率为8.9%, 其中复发合并远处转移13例；总失败率为20.9%。出现胸腔内-区域性复发时间为1.2~81.9个月，平均 (23.4±2.5) 个月；出现血行转移时间为2.0~76.2个月，平均 (29.4±3.2) 个月。胸腔内-区域性复发患者中出现单纯锁上淋巴结复发5例，合并其他1例；单纯胸腔内复发47例，合并其他5例；合并腹腔淋巴结复发4例。远处转移的脏器主要有单纯肺17例，单纯骨6例，肝脏及脑部各1例，多处及其他脏器转移15例。

3.不同病变部位与T分期的失败情况分析结果：胸上、中段和胸下段患者出现胸腔内-区域性复发和远处转移分别为13例 (23.2%)、35例 (10.5%)、9例 (10.6%) 和3例 (14.3%)、31例 (9.3%)、8例 (9.4%)，其中，胸腔内-区域性复发率差异有统计学意义 (χ²=7.469，P＜0.05)，而远处转移率差异无统计学意义 (P>0.05)。

由于T₄病例数较少，故将其纳T₃期进行分析，T₁、T₂和T₃₊₄期患者出现胸腔内-区域性复发和远处转移分别为6例 (4.5%)、14例 (13.1%)、37例 (15.8%) 和4例 (3.0%)、11例 (10.3%)、27例 (11.5%)，不同T分期患者复发率及远处脏器转移率差异均有统计学意义 (χ²=10.247、7.886，P＜0.05)。

4.影响失败原因的因素分析结果：单因素分析结果显示，胸上段患者胸腔内-区域性复发率显著高于胸中、下段患者 (χ²=14.232，P＜0.05)，术中发现食管瘤床与周边组织器官无黏连患者复发率显著低于存在黏连的患者 (χ²=9.486，P＜0.05)，术后残端阳性患者复发率显著增高 (χ²=7.546，P＜0.05)；女性患者远处转移率显著低于男性患者 (χ²=10.823，P＜0.05)，既往有吸烟史的患者远处转移率显著增高 (χ²=10.275，P＜0.05)，术前体重减轻≥5 kg的患者远处转移率较高 (χ²=6.065，P＜0.05)；另外，T分期越早，则胸腔内-区域性复发率及远处转移率均随之显著下降 (χ²=15.994、12.885，P＜0.05), 见表 1，2。

表 1(Table 1)

表 1 影响患者胸腔内-区域性复发的单因素分析结果 Table 1 The result of univariate analysis of chest-regional recurrence in patients 指标 例数 胸腔内-区域性复发率 (%) χ2值 P值 1年 3年 5年 性别 0.654 0.419   男 302 4.3 11.3 14.9   女 171 4.2 10.8 10.8 年龄 (岁) 3.366 0.186   ≤60 193 4.4 9.4 10.1   61~70 213 3.5 11.0 14.0   ≥71 67 6.4 16.3 20.6 吸烟史 2.294 0.130   无 258 4.1 9.8 10.8   有 215 4.6 12.8 16.7 饮酒史 2.953 0.086   无 351 3.9 105 11.6   有 122 5.5 12.7 18.3 病变部位 14.232 0.001   胸上段 56 10.1 31.7 31.7   胸中段 332 3.5 8.3 11.0   胸下段 85 3.9 10.9 12.3 体重减轻 0.056 0.814   无 450 4.3 11.1 13.1   有 23 4.8 10.7 18.2 术中黏连程度 9.486 0.009   无 86 1.2 2.4 3.6   轻度 247 5.6 12.9 5.0   重度 140 4.0 14.2 17.3 T分期 15.994 0.000   T1 132 0.8 3.1 3.9   T2 107 3.9 9.3 14.9   T3+4 234 6.7 17.4 18.8 术后残端 7.546 0.006   阴性 448 3.8 10.7 12.4   阳性 25 13.9 18.7 28.9 阴性淋巴结个数 0.226 0.635   ≥10枚 159 4.7 11.3 14.4   ＜10枚 314 4.1 11.0 13.7

表 1 影响患者胸腔内-区域性复发的单因素分析结果 Table 1 The result of univariate analysis of chest-regional recurrence in patients

表 2(Table 2)

表 2 影响患者远处转移的单因素分析结果 Table 2 The result of univariate analysis of distant metastasis in patients 指标 例数 远处转移率 (%) χ2值 P值 1年 3年 5年 性别 10.823 0.001   男 302 3.6 9.8 13.4   女 171 0.7 3.7 3.7 年龄 (岁) 0.132 0.936   ≥60 193 3.3 7.1 8.5   61~70 213 2.0 8.0 9.2   ≥71 67 2.2 4.4 11.7 吸烟史 10.275 0.001   无 258 0.4 4.5 4.5   有 215 4.6 10.5 15.8 饮酒史 3.507 0.061   无 351 1.2 4.6 7.4   有 122 5.4 8.5 15.6 病变部位 0.103 0.950   胸上段 56 4.2 4.2 8.6   胸中段 332 2.2 7.5 9.8   胸下段 85 2.3 6.8 8.3 体重减轻 6.065 0.014   无 450 2.4 6.8 8.5   有 23 5.0 16.5 28.5 术中黏连程度 4.529 0.104   无 86 1.2 2.4 3.6   轻度 247 2.2 7.7 10.0   重度 140 3.2 9.7 13.1 T分期 12.885 0.002   T1 132 0.8 1.5 2.4   T2 107 2.0 5.4 8.8   T3+4 234 3.9 12.1 14.9 术后残端 0.000 0.990   阳性 448 2.2 7.3 9.7   阴性 25 5.0 5.0 5.0 淋巴结个数 0.168 0.681   ≥10枚 159 2.1 6.6 9.0   ＜10枚 314 2.4 7.4 9.6

表 2 影响患者远处转移的单因素分析结果 Table 2 The result of univariate analysis of distant metastasis in patients

多因素分析结果显示，T分期和术后残端为影响胸腔内-区域性复发的独立性因素 (P＜0.05)，既往吸烟史为影响远处转移的独立性因素 (P＜0.05)，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 影响患者胸腔内-区域性复发和远处转移的多因素分析结果 Table 3 The result of multivariate analysis of chest-regional recurrence and distant metastasis in patients 指标 β值 SE值 Wald值 P值 OB值 95%CI 下限 上限 胸腔-区域复发 T分期 0.938 0.460 4.157 0.041 2.554 1.037 6.291 术后残端 2.179 0.577 14.283 0.000 8.840 2.855 27.310 血行转移 吸烟史 2.341 1.063 4.853 0.028 10.389 1.295 83.371

表 3 影响患者胸腔内-区域性复发和远处转移的多因素分析结果 Table 3 The result of multivariate analysis of chest-regional recurrence and distant metastasis in patients

本研究对pN₀期的TSCC患者的预后、治疗失败模式及其影响因素等进行了分析，结果显示全组患者接受手术切除治疗后总复发率为20.9%，胸腔-区域性复发率为12.1%，这一结果与既往研究相似^[3-5]。本组失败主要原因为胸腔内复发，这一结果提示，即便是行食管癌根治术手术切除且病理证实无淋巴结转移的患者仍可以出现较高的胸腔内复发。这可能与微转移相关，也可能与常规病理检查漏诊的淋巴结微转移有关^[6-7]，且这一定程度上为患者术后复发的原因之一。王洲等^[8]应用反转录聚合酶链反应技术对43例pN₀期食管鳞癌患者的166枚淋巴结的黏蛋白1(MUC1) 基因mRNA进行检测，结果显示18例患者的26枚淋巴结检测到MUC1基因mRNA的表达，诊断为淋巴结微转移，其中有12例患者出现肿瘤复发，其中淋巴结微转移者9例，无微转移者3例，两者比较差异有统计学意义，该研究认为pN₀期患者手术后肿瘤的早期复发与淋巴结微转移有关。李林等^[9]同样认为早期食管癌淋巴结转移率仍较高。因此，即使是早期食管癌患者同样存在着较高局部复发的可能，为降低患者局部复发率，术后辅助治疗至关重要。术后放疗可杀死术后残留于纵隔中的微小病灶以及淋巴引流区内未观察到的亚临床病灶，使其减少复发机会，进而提高生存率。这可能为术后pN₀期食管癌患者应进行辅助性放疗提供了理论依据。

目前，并无循证医学证据认为术后pN₀期食管癌患者能从术后放化疗中获益，多数研究认为应该进行亚组人群分层分析。陈俊强等^[5]认为，pN₀期食管癌患者中的T₄期和病变长度≥5 cm的患者可以从术后放疗中获益，其研究结果显示，术后放疗可使5年生存率分别提高32.5%和11.1%，并能降低pT₄期瘤床复发率。Kasia等^[10]的回顾性研究结果显示，食管鳞癌根治术后进行放疗的5年生存率达34.5%，明显高于单纯手术的21%，对于术后无淋巴结转移患者，5年生存率则高达88%，他们认为无淋巴结转移食管癌术后患者可以从预防性放疗中获益。来此美国流行病监督及最终结果 (Surveillance Epidemiology and End Results, SEER) 数据库的1998年至2008年4项食管癌病例研究中，有3项关于Ⅱ_A期食管癌术后放疗对患者总生存率有不同程度的提高，5年总生存率提高5.4%~6.5%，中位生存期提高7个月，但差异均无统计学意义^[11-14]。近年来相关应用适形放疗技术进行pN₀期食管癌术后辅助性治疗的报道使临床医师似乎看到希望。章文成等^[15]对251例接受适形技术放疗的Ⅱ/Ⅲ食管癌术后患者进行了分析，其中Ⅱ_A患者3、5年生存率分别为73.1%和65.0%，这个结果高于常规放疗技术的64.0%、50.3%和单一手术的56.0%、51.3%^[16]，他们认为淋巴结阴性或Ⅱ_A期胸上、中段食管癌患者根治术后预防性调强放疗能使部分患者获益，且建议小野照射。刘晓等^[17]对581例术后病理类型为pT_2-3N₀M₀的食管癌患者进行了分析，其中接受单纯手术543例，术后放疗38例，结果显示，两组患者5年总生存率差异无统计学意义，而单纯手术组患者5年失败率及无疾病进展生存率为40.3%和59.2%，与术后放疗组患者的15.8%和72.3%比较，差异均有统计学意义，他们认为pT_2-3N₀M₀期食管癌患者的单纯手术失败率较高，术后放疗可降低放疗部位失败率，并提高患者的无疾病进展生存率。杨劲松等^[18]利用前瞻性非随机研究方式对96例pT_2-3N₀M₀期术后食管癌患者术后接受三维适形放疗情况进行了分析报道，结果显示患者5年总生存率及无疾病进展生存率分别为74%和71%，他们认为pT_2-3N₀M₀期术后食管癌患者接受三维适形放疗安全有效，且复发率及生存率均高于既往文献报道。相对于二维放疗技术，三维适形放疗无论靶区剂量分布，还是正常组织受量等方面都有明显的优势，但能否为实际生存获益还需要更多的病例数积累。

本研究数据显示，病理T分期既影响食管癌患者区域复发率，也影响患者的远处转移率，同时为影响复发的独立性因素，关于病理T分期对患者预后的影响，临床多数研究已达成共识^[19]。本研究显示，胸上段食管癌患者的胸腔内-区域性复发率显著性高于胸中、下段食管癌术后患者，这可能与食管上段解剖关系复杂，肿瘤易侵犯气管、支气管、喉返神经等，且常规的手术切口术式中肿瘤暴露不充分，淋巴结清扫不够彻底等有关。术后病理残端情况与预后关系的研究文献报道不一，杨林等^[20]报道单因素分析显示切缘与预后相关，Dexter等^[21]发现食管癌根治术后切缘阳性是影响预后的独立因素，而Khan等^[22]报道切缘阳性和切缘阴性患者的5年生存率差异无统计学意义。本组手术切缘阳性者患者显著影响患者的复发率，笔者认为食管癌的手术治疗应保证足够的切缘，尽量将肿瘤切除干净，切缘阳性时需补充术后辅助放疗，以改善患者的局部控制率及生存质量。

综上所述，pN₀期TSCC患者单纯术后仍有较高的胸腔内-区域性复发率和远处转移率，胸上段食管癌患者胸腔内-区域性复发率显著高于胸中段和胸下段患者，而远处转移率差异无显著性。T分期越晚的食管癌患者其复发率及远处转移率均显著高于T分期早者。影响pN₀期TSCC患者胸腔内-区域性复发的原因有T分期早晚、不同病变部位、食管瘤床与周边组织器官的黏连程度和术后残端情况；而患者T分期早晚、性别、吸烟史和术前体重减轻≥5 kg为影响患者远处转移的显著性因素。因此, 对于胸上段食管癌患者、T分期较晚、食管瘤床与周边组织器官的黏连程度较重和术后残端阳性患者建议术后辅助性放疗。术后化疗能否降低患者的远处转移率需要进一步研究。