宫颈癌调强放疗后骨盆衰竭骨折的发生率及影响因素分析

引用本文

杨洪娟, 书阿克·努尔江, 谢丛华. 宫颈癌调强放疗后骨盆衰竭骨折的发生率及影响因素分析[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2017, 37(3): 193-198, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2017.03.006. 复制到剪切板

杨洪娟, 书阿克·努尔江, 谢丛华

430071 武汉, 武汉大学中南医院放化疗科

收稿日期: 2016-10-13

通信作者: 谢丛华, Email:chxie_65@whu.edu.cn

[摘要] 目的探讨宫颈癌盆腔调强放疗后患者骨盆衰竭骨折（PIF）的发生率及影响因素。方法收集2013年11月至2015年12月在本院行盆腔调强放疗的104例宫颈癌患者，回顾性分析随访过程中骨盆衰竭骨折的发生情况及其影响因素。结果 104例患者中，16例（31个部位）患者发生了骨盆衰竭骨折，发生率为15.4%；其中多发骨折患者10例（62.5%）。有症状的患者5例（31%），经休息或止痛治疗后症状可缓解。骨折发生的时间是放疗结束后1~16个月（平均6.5个月）。发生的部位分别是骶骨16例（51.6%）、骶髂关节7例（22.6%）、髂骨6例（19.4%）、股骨头1例（3.2%）及耻骨1例（3.2%）。单因素和多因素分析显示，绝经后状态和低体重（≤55 kg）是宫颈癌盆腔调强放疗后骨盆衰竭骨折的危险因素（P < 0.05）。亚组分析发现，对宫颈癌术后辅助调强放疗患者，绝经后状态是盆腔调强放疗后衰竭骨折的危险因素（P < 0.05）。结论绝经后状态和低体重（≤55 kg）是影响宫颈癌患者盆腔调强放疗后衰竭骨折发生的重要危险因素。

[关键词] 宫颈癌调强放疗衰竭骨折

The incidence and risk factors of pelvic insufficiency fracture in patients with cervical cancer after intensity-modulated radiotherapy

Yang Hongjuan, Shuake·Nuerjiang, Xie Conghua

Department of Radiation and Medical Oncology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China

Corresponding author: Xie Conghua, E-mail:chxie_65@whu.edu.cn

[Abstract] Objective To analyze the incidence and risk factors of pelvic insufficiency fractures (PIF) in patients with cervical cancer who received pelvic intensity-modulated radiotherapy. Methods This study a retrospective review of all patients was performed with cervical cancer who received pelvic intensity-modulated radiotherapy at our institution from November 2013 to December 2015, and the incidence and risk factors of insufficiency fractures were analyzed. Results Among the 104 patients, 16(with a total of 31 lesions) were diagnosed with pelvic insufficiency fracture. The occurrence rate of pelvic insufficiency was 15.4%. Ten patients (62.5%) had multiple fractures and five patients (31%) complained of pain. All patients' pain was relieved by rest or analgesic drugs. Insufficiency fractures were detected at a median of 6.5 months (range 1-16) from radiotherapy completion. The distribution of PIFs was followed:sacral had 16 cases (51.6%), sacroiliac joint had 7 cases (22.6%), iliac had 6 cases (19.4%), femoral head had 1 case (3.2%) and pubis had 1 case (3.2%). Univariate analysis and multiple analysis showed that postmenopausal status and low body weight (≤55 kg) were thought to be risk factors for PIF (P < 0.05). Subgroup analysis also confirmed that postmenopausal status was a risk factor for PIF (P < 0.05) in postoperative cervical cancer patients after pelvic intensity-modulated radiation therapy. Conclusions Cervical cancer patients with menopausal status and low body weight (≤55 kg) are at some risk for the development of PIF after pelvic intensity-modulated radiotherapy.

[Key words] Cervical cancer Intensity modulated radiotherapy Pelvic insufficiency fractures

放射治疗是宫颈癌局部治疗的的主要手段之一。随着宫颈癌患者生存时间的延长，放疗导致的远期并发症包括放射性直肠炎、放射性膀胱炎及放疗后骨损伤等日益受到人们的重视。衰竭骨折是发生于矿物质减少或弹性抵抗力降低的异常骨组织的应力性骨折^[1]。骨盆的衰竭骨折与老年女性、绝经状态、糖皮质激素大量应用等有关，放疗也可导致骨盆衰竭骨折^[2]。近年来研究发现，宫颈癌盆腔放疗后骨盆衰竭骨折并不罕见，其发生率约为1.7%~89%^[3-4]。本研究回顾性分析本院104例接受盆腔调强放疗的宫颈癌患者，探讨骨盆衰竭骨折的发生率及其影响因素。

资料与方法

1.研究人群及观察指标：收集2013年11月至2015年12月在本院放化疗科行全盆腔调强放疗的宫颈癌患者，包括根治性盆腔调强放疗和术后辅助盆腔调强放疗患者。排除标准：行前后对穿等中心照射或四野盒式照射的宫颈癌患者；在本院单纯行腔内放疗的患者；复发多次行盆腔放疗的患者。收集患者的一般临床特征，包括年龄、体重、绝经状态、病理类型、国际妇产科联盟 (FIGO) 分期、既往病史、手术、化疗、放疗剂量-体积、衰竭骨折发生的时间和部位等。

2.诊断标准：结合患者的病史、症状、治疗经过及影像学检查共同诊断。衰竭骨折的影像学诊断标准为放疗结束后放疗区域内骨盆新出现的异常病灶：盆腔磁共振成像 (MRI) 表现为T1加权像呈带状低信号区域伴骨髓水肿及强化，骨折线未强化；骨皮质低信号线局部中断；股骨头坏死看作衰竭骨折；排除骨髓信号异常呈局部结节或肿块状符合转移瘤表现的病变^[1-2]。

3.治疗方案：患者定位前膀胱保持一定程度充盈。定位时患者取仰卧位，应用真空垫固定下腹部和盆腔。CT平扫后增强扫描，扫描范围自第2腰椎上缘至坐骨结节下5 cm，扫描层厚3~5 mm。通过局域网将CT图像传至放疗计划设计系统。临床医师参照宫颈癌盆腔调强放疗靶区勾画指南在CT图像上勾画靶区和危及器官^[5-6]。所有患者接受盆腔调强放疗，计划时均采用6 MV X射线7野均分等中心照射，照射角度为0、50°、100°、150°、210°、260°、310°，要求95%以上计划靶区 (PTV) 被处方剂量覆盖。根据患者病情需要行腔内照射，“A”点剂量为6 Gy/次，每周1次，共6~30 Gy，腔内照射当天不行盆腔外照射。

符合条件的全盆腔调强放疗的患者共有104例，其中根治性放疗患者31例 (29.8%)，术后辅助放疗患者73例 (70.2%)。放疗单次分割剂量为2.0 Gy/次，外照射中位剂量为50 Gy (45~60 Gy)。行化疗患者共88例 (84.6%)，未化疗者16例 (15.4%)，其中同步化疗患者65例 (62.5%)，同步化疗方案为单药顺铂50 mg静脉滴注，4~5个周期。

4.骨盆勾画：由于盆腔放疗后骨盆衰竭骨折主要发生于骶骨、骶髂关节和髂骨，故勾画骶骨、左右骶髂关节、左右髂骨共5个部位。

5.随访：所有患者在本院定期行盆腔MRI检查。放疗结束后1个月第1次检查，以后每隔2~3个月复查1次，出院后第2年3~6个月复查1次，3~5年每半年复查1次。随访日期从放疗结束之日计算，随访截止为2016年12月，中位随访时间为14个月 (6~36个月)。如患者出现腰部疼痛时，则及时行盆腔MRI检查。

6.统计学处理：采用SPSS 20.0软件进行分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以中位数表示，使用Mann-Whitney U检验进行比较。对影响宫颈癌盆腔调强放疗后患者发生骨盆衰竭骨折的相关因素进行分析，单因素分析中，分类变量用例数和百分数表示，组间比较使用χ²检验或Fisher确切概率法。多因素分析采用Logistic回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.一般特征：104例患者的中位年龄为51岁 (34~73岁)，中位体重58 kg (39~80 kg)。衰竭骨折组与无衰竭骨折组间患者临床病理特征见表 1。

表 1 患者一般临床特征在两组中的比较 Table 1 Comparison of general clinical characteristics of patients between two groups

一般临床特征	衰竭骨折组		无衰竭骨折组		χ²值	P值
一般临床特征	例数	构成比 (%)	例数	构成比 (%)	χ²值	P值
平均年龄 (岁)	54.19±7.48		50.80±7.62		1.643^a	0.103
体重					6.496	0.011
≤55 kg	10	62.5	26	29.5
＞55 kg	6	37.5	62	70.5
绝经状态					6.488	0.011
绝经	14	87.5	47	53.4
未绝经	2	12.5	41	46.6
病理类型
鳞癌	15	93.7	79	89.8	-	1.000^c
腺癌	1	6.3	7	8.0
腺鳞癌	0	0	2	2.2
FIGO分期					-0.407^b	0.684
Ⅰ	5	31.2	26	29.5
Ⅱ	9	56.3	46	52.3
Ⅲ	2	12.5	13	14.8
Ⅳ	0	0	3	3.4
甲状腺功能亢进					0.012	0.911
是	2	12.5	7	8.0
否	14	87.5	81	92
类固醇激素使用					0.029	0.865
是	15	93.8	78	88.6
否	1	6.2	10	11.4
手术					0.569	0.451
是	13	81.2	60	68.2
否	3	18.8	28	31.8
化疗					0.001	0.977
是	13	81.2	75	85.2
否	3	18.8	13	14.8
骨盆照射剂量					0.584	0.445
＞35 Gy	8	50.0	53	60.2
≤35 Gy	8	50.0	35	39.8
腔内照射剂量					0.865	0.352
＞12 Gy	5	41.7	36	56.2
≤12 Gy	7	58.3	28	43.8
注：^a为t检验，^b为秩和检验，^c为Fisher确切概率法；“-”无数据；FIGO.国际妇产科联盟

表 1 患者一般临床特征在两组中的比较 Table 1 Comparison of general clinical characteristics of patients between two groups

2.衰竭骨折发生：共有16例 (15.4%) 患者31个部位放疗后发生了骨盆衰竭骨折。其中，多发骨折患者10例 (62.5%)。有症状的患者5例 (31%)，经休息或止痛治疗后症状可缓解。骨折发生的时间是放疗结束后1~16个月 (平均6.5个月)。发生的部位分别是骶骨16例 (51.6%)、骶髂关节7例 (22.6%)、髂骨6例 (19.4%)、股骨头1例 (3.2%) 及耻骨1例 (3.2%)。根治性放疗组3/31例 (9.7%) 发生了衰竭骨折，术后辅助放疗组13/73例 (17.8%) 发生了衰竭骨折，两组间衰竭骨折发生率差异无统计学意义 (P>0.05)。

3.单因素分析：衰竭骨折组与无衰竭骨折组比较，绝经状态和体重差异具有统计学意义 (χ²=6.488、6.496，P < 0.05)，而年龄、病理类型、国际妇产科联盟 (FIGO) 分期、类固醇激素使用、既往甲状腺功能亢进病史、手术、化疗、骨盆照射剂量、盆腔外照射剂量及后装治疗差异均无统计学意义 (P＞0.05，表 1)。对两组间不同部位放疗剂量-体积参数比较，结果显示，左侧骶髂关节V₅₀差异具有统计学意义 (t=2.072，P < 0.05，表 2)。对宫颈癌术后辅助调强放疗的患者进行亚组分析，结果显示，两组间绝经状态和体重差异具有统计学意义 (χ²=5.200、3.861，P < 0.05，表 3)。

表 2 不同部位放疗剂量-体积参数在两组中的比较 (x±s) Table 2 Comparison of dose-volume parameters of radiotherapy between two groups (x±s)

项目	衰竭骨折组	无衰竭骨折组	t值	P值
骶骨 (例)	12	92
平均剂量 (Gy)	42.34±2.74	44.05±2.84	-0.375	0.708
最大剂量 (Gy)	55.98	56.92	-0.967^a	0.334
V₅₀(%)	30.00	35.00	-0.960^a	0.337
V₄₀(%)	65.83±7.23	66.57±14.53	-0.174	0.862
V₃₀(%)	96.50	97.00	-0.334^a	0.738
右侧骶髂关节 (例)	4	100
平均剂量 (Gy)	39.63±1.78	41.84±3.79	-1.162	0.248
最大剂量 (Gy)	55.35	55.46	-0.194^a	0.851
V₅₀(%)	21.25±4.11	26.15±12.84	-0.759	0.450
V₄₀(%)	47.00±7.87	56.91±16.65	-1.180	0.241
V₃₀(%)	82.50	91.00	-0.991^a	0.336
左侧骶髂关节 (例)	3	101
平均剂量 (Gy)	41.90±4.60	42.09±3.42	-0.090	0.928
最大剂量 (Gy)	54.65	55.26	-0.029^a	0.985
V₅₀(%)	44.00±15.71	28.08±13.06	2.072	0.041
V₄₀(%)	59.00±13.53	57.92±15.41	0.120	0.905
V₃₀(%)	96.00	89.00	-0.730^a	0.492
右侧髂骨 (例)	4	100
平均剂量 (Gy)	33.90±1.76	32.77±2.93	0.756	0.452
最大剂量 (Gy)	57.75	56.52	-0.558^a	0.596
V₅₀(%)	19.00±4.97	13.59±6.24	1.711	0.090
V₄₀(%)	33.25±9.03	27.96±8.51	1.217	0.226
V₃₀(%)	55.50±7.14	50.68±12.57	0.760	0.449
左侧髂骨 (例)	2	102
平均剂量 (Gy)	36.11±1.61	32.62±2.85	1.719	0.089
最大剂量 (Gy)	61.03±4.74	59.22±5.08	1.624	0.107
V₅₀(%)	20.00	14.50	-1.859^a	0.063
V₄₀(%)	37.00	25.00	-1.733^a	0.090
V₃₀(%)	65.00±0.00	49.54±12.62	1.724	0.088
注：^a为秩和检验，U=-0.967、-0.960、-0.334、-0.194、-0.991、-0.029、-0.730、-0.558、-1.859、-1.733

表 2 不同部位放疗剂量-体积参数在两组中的比较 (x±s) Table 2 Comparison of dose-volume parameters of radiotherapy between two groups (x±s)

表 3 影响宫颈癌术后辅助调强放疗后骨盆衰竭骨折的单因素分析 Table 3 Univariate analysis of risk factors affecting pelvic insufficiency fracture after IMRT for postoperative cervical cancer patients

影响因素	衰竭骨折组		无衰竭骨折组		χ²值	P值
影响因素	例数	构成比 (%)	例数	构成比 (%)	χ²值	P值
平均年龄 (岁)	51.62±5.23		49.97±7.74		0.730^a	0.468
体重					3.861	0.049
≤55 kg	8	61.5	17	28.3
＞55 kg	5	38.5	43	71.7
绝经状态					5.200	0.023
绝经	11	84.6	30	50.0
未绝经	2	15.4	30	50.0
病理类型					-	1.000^c
鳞癌	12	92.3	52	86.7
腺癌	1	7.7	6	10.0
腺鳞癌	0	0	2	3.3
FIGO分期					-0.122^b	0.903
Ⅰ	5	38.5	25	41.6
Ⅱ	8	61.5	30	50.0
Ⅲ	0	0	2	3.3
Ⅳ	0	0	3	5.0
甲状腺功能亢进					0.231	0.631
是	2	15.4	4	6.7
否	11	84.6	56	93.3
化疗					0.000	1.000
是	11	84.6	51	85.0
否	2	15.4	9	15.0
骨盆照射剂量					2.91	0.88
＞35 Gy	8	61.5	19	31.7
≤35 Gy	5	38.5	41	68.3
注：^a为t检验，^b为秩和检验，^c为Fisher确切概率法；“-”无数据；FIGO.国际妇产科联盟

4.多因素分析：对年龄、体重和绝经状态进行多因素分析，结果显示，绝经后状态和低体重 (≤55 kg) 是盆腔调强放疗后骨盆衰竭骨折的独立危险因素 (OR=8.653, 4.724, P < 0.05，表 4)。对手术后辅助盆腔调强放疗的宫颈癌患者进行多因素分析显示，绝经后状态是影响宫颈癌手术后辅助盆腔调强放疗后骨盆衰竭骨折的独立危险因素 (OR=9.006, P < 0.05，表 5)。

表 4 影响全部宫颈癌调强放疗后骨盆衰竭骨折的多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of risk factors affecting pelvic insufficiency fracture after IMRT for all cervical cancer patients

表 5 影响宫颈癌手术后辅助调强放疗后骨盆衰竭骨折的多因素分析 Table 5 Multivariate analysis of risk factors affecting pelvic insufficiency fracture after IMRT for postoperative cervical cancer patients

讨论

近年来随着放疗技术的发展，调强放射治疗 (IMRT) 已经广泛用于宫颈癌的放疗。调强放射治疗可通过调整多个照射野内的强度分布，使靶区得到高度适形的三维剂量分布，在减少周围正常组织照射剂量的前提下增加靶区剂量，从而达到治疗目的。既往宫颈癌放疗后骨盆衰竭骨折的研究中多采用的是传统的前后对穿照射或四野盒式放疗技术，二者对正常组织的损害较大。

本研究回顾性分析宫颈癌盆腔调强放疗后患者骨盆衰竭骨折的发生率及影响因素，结果显示，宫颈癌调强放疗后骨盆衰竭骨折的发生率为15.3%，与之前的研究一致，且骶骨和骶髂关节是最常见的衰竭骨折的发生部位^[7-8]。Shih等^[9]研究也显示，盆腔常规放疗与调强放疗在宫颈癌术后辅助放疗中对骨盆衰竭骨折发生率未见明显差异。在Oh等^[10]的研究显示放疗剂量可能和骶骨及骶髂关节骨折有关。本研究通过对骨盆照射剂量及不同部位的剂量-体积参数进行比较，发现左侧骶髂关节、左侧髂骨及右侧髂骨V₅₀可能与放疗后骨盆衰竭骨折发生相关，但由于样本量较少，差异无统计学意义。目前，关于放疗剂量对骨损伤影响的研究相对较少，而Uezono等^[11]的研究中发现盆腔低放疗剂量与相对较高的骨盆衰竭骨折发生率相关。考虑可能存在以下原因：第一，本研究与既往研究收集的病例资料较少，对骨盆衰竭骨折与放疗剂量参数相关性研究不够准确；第二，骨质疏松是骨盆衰竭骨折的根本原因，放疗只是重要的诱发因素，在骨质疏松的基础上可加剧衰竭骨折的发生^[12]。由于本研究是回顾性分析，无法获取放疗前患者的骨密度情况，故不能直接分析骨质疏松对骨盆衰竭骨折的作用。

绝经状态是公认的骨质疏松的危险因素。雌激素的缺乏会加速骨质流失从而导致骨质疏松^[13]。很多研究表明，骨盆骨折更多发生在绝经后妇女。在Uezono等^[11]的研究中，骨盆衰竭骨折患者均为绝经后患者。Blomlie等^[3]的研究显示，95%的骨盆衰竭骨折患者为绝经后患者。本研究单因素和多因素分析均显示绝经后状态和低体重 (≤55 kg) 是影响宫颈癌盆腔放疗后衰竭骨折的独立危险因素。既往研究也证实低体重是盆腔放疗后骨盆衰竭骨折的重要危险因素^[7]。

铂类为基础的同步放化疗被认为是宫颈癌的主要治疗方式。同步放化疗可以提高肿瘤控制率，但也会增加放疗的不良反应。研究显示，化疗药物在治疗妇科肿瘤的同时可引起患者骨量流失，使骨密度降低，增加骨折的风险。与之前的大多数报道一致^{[10, 14-15]}，本研究中84.6%的患者接受了铂类为基础的化疗，但并未增加骨盆衰竭骨折的发生率。也有研究表明，宫颈癌患者行同步放化疗较单纯放疗衰竭骨折的发生率高，且在年轻患者中更常见^[16]。关于化疗对骨盆衰竭骨折的影响，还需进一步大样本的研究进行验证。

本研究中腔内照射未增加骨盆衰竭骨折的发生率。由于外照射和内照射属于不同的计划系统，很难准确分析放疗总剂量对骨盆衰竭骨折的影响，有报道称约有20%的腔内照射剂量对耻骨有影响，尚需进一步研究^[17]。

本研究存在一定的局限性：第一，该研究是单中心的回顾性研究。医疗记录包括患者的症状、病史、药物的使用等可能缺乏准确性。第二，随访时间较短，可能低估了盆腔调强放疗后骨盆骨折的发生率。

综上，盆骨衰竭骨折在宫颈癌盆腔调强放疗后并不是罕见的并发症，尤其是低体重绝经后的患者。加强对骨盆衰竭骨折的了解可以排除骨转移从而避免不恰当的治疗。未来需要进一步大样本长时间的临床研究，明确盆腔调强放疗剂量-体积参数及其他临床病理特征与骨盆衰竭骨折之间的关系，确立盆腔放疗后衰竭骨折的独立危险因素，从而控制或减少放疗后骨盆衰竭骨折的发生。

利益冲突 本人与其他作者以及基金无任何利益冲突
作者贡献声明 杨洪娟负责收集资料、整理数据和统计分析、撰写论文、修改论文；书阿克·努尔江负责收集资料、协助修改论文；谢丛华负责研究设计和论文修改

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中华放射医学与防护杂志 2017, Vol. 37 Issue (3): 193-198	PDF