保乳手术加术后辅助性放疗的综合疗法已成为早期乳腺癌的标准治疗模式^[1]，可使患者长期生存及局部控制率达到与根治术相似疗效，在不增加不良反应的同时，并取得了较满意的美容效果^[2-3]。保乳术后最常见的复发部位为瘤床及其边缘^[4-5]，目前常用保乳术后放疗方案是全乳照射50 Gy加瘤床局部补量，瘤床补量可以进一步降低局部复发率^[6]，通常全乳照射后瘤床采用X射线、电子线或插植推量照射10~16 Gy。虽然该方案已得到广泛应用，但由于放疗时间过长可能增加部分患者局部复发率^[7]，另外还增加了远期乳腺纤维化的风险^[8]。为此，本院尝试乳腺癌保乳术后瘤床同步加量调强放射治疗(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation-therapy，SIB-IMRT)技术以缩短疗程，现回顾分析对比序贯和SIB两种放疗模式近期疗效、不良反应及美容效果。

1.一般临床资料：2009年8月至2013年10月山东省肿瘤医院收治的146例患者，常规组60例，SIB组86例。均接受保乳手术并经病理证实术后切缘无残留；参照美国癌症协会(AJCC)及国际抗癌联合会(UICC)联合制定的TNM分期为T_1-2N_0-1M₀(Ⅰ~Ⅱ期)的乳腺癌患者。研究通过医院伦理委员会论证，所有患者均签署了知情同意书，两组资料分布及可比性列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 146例入组患者临床资料分析对比 Table 1 The clinical characteristics of all 146 patients 项目 常规组 SIB组 χ2值 P值 例数 60 86 年龄 0.003 0.955  ＜40岁 17 24  40~65岁 43 62 T分期 0.479 0.489  T1 45 60  T2 15 26 腋窝阳性淋巴结数 1.144 0.285  0 34 41  1~3 26 45 TNM分期 1.977 0.16  Ⅰ 25 46  Ⅱ 35 40 肿瘤发生部位 0.479 0.787  左 36 48  右 22 36  双侧 2 2 肿瘤位置(象限) 3.247 0.355  内上 8 7  外上 43 66  内下 2 7  外下 7 6 病理类型 0.638 0.888  浸润性导管癌 45 68  浸润性小叶癌 7 8  导管内癌 5 5  其他 3 5 受体状况  ER和/或PR阳性 54 78 0.02 0.888  ER及PR均阴性 6 8  HER-2阳性 11 15 0.019 0.890  HER-2阴性 49 71 全身化疗 55 79 0.002 0.967 内分泌治疗 54 78 0.02 0.888 手术与放疗间隔 3.479 0.176  4~8周 10 24  8~16周 18 28  16~20周 32 34 注：SIR.瘤床同步加量；ER.雌激素受体；PR.孕激素受体；HER-2.人表皮生长因子受体-2

表 1 146例入组患者临床资料分析对比 Table 1 The clinical characteristics of all 146 patients

2.手术方法：保乳手术为肿瘤扩大/象限切除加哨位/腋窝淋巴结清扫术，瘤床用5~10个银夹标记术腔边缘，镜下切缘均为阴性，无血管及淋巴管的包绕浸润。所有患者均做前哨淋巴结活检，根据前哨淋巴结转移与否选择清扫或不清扫腋窝淋巴引流区。视患者的危险度清扫腋窝淋巴引流区的Ⅰ~Ⅱ水平或Ⅰ~Ⅲ水平。

3.化疗及内分泌方法：所有患者均接受化疗4~8个周期，化疗主要以蒽环类药物和环磷酰胺(AC)转紫杉类药物(T)、紫杉类药物和环磷酰胺(TC)及AC方案为主。雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性者132例均行内分泌治疗，绝经前患者口服三苯氧胺，绝经后口服三苯氧胺或芳香化酶抑制剂。ER和PR均阴性14例，不行内分泌治疗。

4.放疗方法

(1) CT模拟定位：所有患者均采用仰卧位乳腺托架固定，双侧上肢外展上举，患侧乳腺充分暴露，基于激光十字线于患者体表放置金属标记，手术疤痕处另外放金属线做标志。大孔径CT轴位扫描范围从环甲膜至肺下缘下5 cm，层厚3 mm。将图像传输至TPS计划系统。

(2) 靶区勾画：参照CT模拟定位时放置的金属标记勾画全乳临床靶区(clinical target volume，CTV)及危及器官(organs at risk，OARs)(心脏、左右肺、对侧乳腺、脊髓)，CTV包括患侧乳腺、胸大肌筋膜(不包括皮肤、胸大小肌、肋骨和肋间肌)。在CTV的基础上内界、外界和后界各外扩5 mm得到计划靶区(planning target volume，PTV-1)，PTV-1的前界在皮肤下3 mm。结合银夹、血清肿、术前影像及手术切口等综合考虑，确定瘤床肉眼靶区(gross tumor volume，GTV)，GTV边缘外扩15 mm定义为瘤床计划靶区(PTV-2)。PTV-2的前界不超过皮下3 mm、后界不超过胸壁与肺交界。对于N₁和SN₁患者行锁骨区的预防性照射。

(3) 放疗计划：对于常规组，采用6 MV X射线正向调强放疗计划(f-IMRT)，根据靶区形状设计两个对穿切线野，在每个切线野方向分别设计3~4个子野用于挡肺及降低靶区内高剂量区，PTV-1 1.8~2.0 Gy/次，共45~50 Gy/25次，PTV-2设X射线/电子线野并给予10~16 Gy/5~8次。如需照射患侧锁骨上下区，采用1.8~2.0 Gy×25次。对于SIB组，PTV-1采用6 MV X射线SIB-IMRT计划，设两个对穿切线大野，再加两个对穿挡肺的子野及挡高剂量区的子野，PTV-2设X射线/电子线野同步加量。PTV-1处方剂量为1.8 Gy×28次，PTV-2处方剂量为2.15 Gy×28次，要求95%等剂量线包绕PTV-2，80%等剂量曲线包绕PTV-1。如需照射患侧锁骨上下区，应纳入PTV-1，剂量分割1.8 Gy×28次。

(4) 放疗验证：所有患者前3次放疗时均采用锥形束CT (cone-beam CT，CBCT)进行摆位校正，误差稳定后，每周至少1次CBCT进行摆位验证。

5.随访及观察指标：放射治疗期间每周进行问诊、体格检查和血常规化验，了解急性放疗不良反应。所有患者治疗结束后2年内每3个月门诊复查1次，2年后每半年复查1次，了解患者肿瘤复发转移情况和放疗远期不良反应。复查包括体格检查、血液学化验、胸部CT、双乳彩超或钼靶摄像和腹部彩超等。观察指标包括局部复发、急性及晚期皮肤不良反应、血液学不良反应以及美容效果。局部复发定义为包括乳腺、锁骨上淋巴引流区、内乳或腋窝区域的复发。放疗不良反应评定和分级：根据美国放射肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)及欧洲癌症治疗研究组织(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC)放射治疗不良反应标准，进行评定并分级^[9]。美容效果采用Harris评估美容标准^[10]，优：无肉眼可见的治疗后遗症，双乳腺外形相同；良：患侧乳腺有轻度色素沉着、局限性毛细血管扩张，与对侧外形稍有不同，差异不明显；一般：有明显治疗后遗症，患侧乳腺外形有明显变形，乳头移位，有明显的放射性皮肤改变，但还可接受；差：患侧乳腺有严重回缩或严重的纤维化或毛细血管扩张。

6.统计学处理：用SPSS 19.0软件对局部控制率和生存率行Kaplan-Meier法计算，分类资料比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.远期疗效：截至2015年10月，常规组随访25~68个月(中位数43.4个月)，随访57例，失访3例，随访率95.0%；SIB组随访24~74个月(中位数30.6个月)，随访82例，失访4例，随访率95.3%。随访满5年者67例(45.9%)、3年以上者82例(56.8%)、1年以上者146例(100%)。常规组和SIB组5年总生存率均达到100%。常规组2例(3.5%)患者在放疗结束后出现复发转移，其中一例在放疗结束2年后出现原发灶部位复发行二次手术切除，病理与首次手术病理相同；另一例在放疗结束4年后出现同侧内乳淋巴结复发行放疗挽救。SIB组3例(3.7%)患者在放疗结束后出现复发转移，其中两例患者在放疗结束2和3年后出现原发灶部位复发行二次手术切除，病理与首次手术病理相同；另外一例左乳癌患者在放疗结束后3年后出现右侧乳腺癌并行保乳术及放疗，病理与左乳手术病理相同。上述5例患者均健在。

2.不良反应及美容效果：常规组及SIB组发生1级晚期放射性肺炎分别为2例和3例。乳房美容效果：放疗后患者均有不同程度的色素沉着，在放疗后6~12个月恢复，放疗前后乳房的形态大小基本无变化。常规组及SIB组放疗后2年乳房美容效果优良率分别为89.7% (52/58)、89.2%(74/83)。两组1、2、3级急性皮肤反应相似，外用三乙醇胺乳膏后所有急性皮肤反应均缓解，未发生≥4级急性及晚期皮肤反应；血液学不良反应也类似(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 146例入组患者不同放疗方法的不良反应及美容效果比较 Table 2 The comparison of side-effects and cosmetic outcome between control group and SIB group in 146 cases 不良反应 常规组 SIB组 χ2值 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 急性皮肤反应 3.233 0.199  1级 38 63.3 65 75.8  2级 12 20.0 14 16.2  3级 10 16.7 7 8.0 1级放射性肺炎 2 3.3 3 3.5 0.003 0.960 皮肤及皮下组织晚期反应 0.054 0.974  0级 51 84.6 74 85.8  1级 7 12.2 9 10.6  2级 2 3.2 3 3.6 中性粒细胞减少 6.344 0.096  0级 14 22.6 29 33.7  1级 21 34.6 35 40.7  2级 16 26.7 18 20.9  3级 9 15.0 4 4.7 美容效果优良 52 89.7 74 89.2 0.009 0.925 注：SIB.瘤床同步加量

表 2 146例入组患者不同放疗方法的不良反应及美容效果比较 Table 2 The comparison of side-effects and cosmetic outcome between control group and SIB group in 146 cases

保乳术加术后放疗已经成为早期乳腺癌治疗的标准选择^[11]，术后全乳放疗是早期乳腺癌保乳治疗的重要组成部分，可显著提高局部控制率及总生存率^[1-2]。另外，大量研究证实，乳腺癌保乳术全乳放疗后瘤床补量照射可进一步降低局部复发^{[6, 8]}。EORTC-ROG研究显示，保乳术全乳放疗后加瘤床补量10年局部复发率为6.2%，而不加瘤床补量10年局部复发率为10.2%^[12]。全乳照射加瘤床补量作为乳腺浸润性癌保乳术后乳腺放疗的模式被广泛认可，特别是年轻、淋巴结阳性、血管或脉管侵犯、切缘距肿瘤近的患者获益更大。因此，早期乳腺癌保乳术后放疗的常规分割方案通常为5~6周时间内给予45~50 Gy (5次/周)，利用≥1周时间给予瘤床加量。

调强放疗应用于临床后，作为瘤床加量照射新方式-瘤床同步加量调强放疗(SIB-IMRT)被用于保乳术后放疗，SIB技术通过将瘤床需要增加的剂量平均分配至每天的剂量，全乳腺照射和瘤床加量可在同一计划内完成，使得瘤床受照的单次剂量增加，节约了常规分割照射瘤床补量所需时间。早期剂量学研究证实，同步加量与常规序贯补量技术相比，可提高剂量均匀性，降低乳腺接受高剂量的体积，尤其对位置较深的肿瘤，同时也降低了肺和心脏高剂量区。Guerrero等^[13]基于乳腺组织α/β值，设计全乳1.8 Gy/次×25次序贯瘤床补量2.0 Gy/次×10次常规分割IMRT与全乳1.8 Gy/次×25次同步瘤床2.4 Gy/次×25次SIB-IMRT计划比较，结果发现SIB-IMRT减少了乳腺内高剂量区，并获得更佳的靶区剂量覆盖。李建彬等^[14]进行了全乳序贯加瘤床三维适形放疗(3D-CRT)、全乳序贯加瘤床IMRT和全乳加瘤床SIB-IMRT计划比较，序贯方案均为全乳2.0 Gy/次×25次加瘤床2.0 Gy/次×8次，SIB-IMRT剂量分割方案为全乳1.8 Gy/次同步瘤床2.15 Gy/次×28次，结果显示，SIB-IMRT全乳及瘤床靶区适形性最好，SIB-IMRT计划优于其他计划，并且明显降低了患侧肺、心脏和对侧乳腺的受照剂量，更好地保护了正常组织^[13-16]。另外，SIB-IMRT技术在全乳照射的同时实现瘤床补量照射，避免了全乳腺与瘤床序贯照射带来的部分乳腺不必要的重叠照射^[16-18]。从缩短治疗时间方面来看，本研究SIB组比常规组缩短放疗时间4~7 d，优势不是十分突出，基于本院已经成熟的乳腺癌保乳术后大分割放疗经验，今后可探索加大单次放疗计量，开展大分割SIB-IMRT，可进一步缩短治疗时间，减少患者经济负担、增加患者治疗依从性。

McDonald等^[17]报道了354例(356个乳腺)保乳术后实施SIB-IMRT初步结果，剂量分割方案为全乳1.8 Gy/次×25次同步瘤床2.14 Gy/次×28次；中位随访33个月，1、2、3级急性不良反应发生率分别为57%、43%、 < 1%，3年局部区域复发率为2.8%，随访满3年患者的乳房美容效果优良率达96.5%。本研究两组的临床资料在年龄、分期、肿瘤发生部位、病理类型、分子分型等多个方面均差异无统计学意义，具有可比性。5年总生存率均为100%，局部复发率为2.9%(4/139)、远处转移率为0.7%(1/139)。常规组和SIB组乳房美容效果优良率分别为89.7%与89.2%，无皮肤纤维化、坏死、乳房孪缩及上肢水肿等并发症。两种补量方式在局部控制率、复发率及美容效果方面和以上报道基本一致。在不良反应方面，两组1、2、3级急性皮肤反应发生率分别为63.3%与75.8%、20.0%与16.2%、16.7%与8.0%，高于文献报道，考虑绝大多数患者为门诊放疗，与皮肤防护宣传不到位和患者依从性差有关。常规组与SIB组轻度放射性肺炎分别为2例与3例，所有不良反应经对症处理后均治愈或好转，以上结果与国内外报道基本一致^[16-19]。目前还没有保乳患者SIB-IMRT后随机对照研究的长期随访结果，因此，也就缺乏通过SIB-IMRT方式实施瘤床补量照射的充分证据。本研究将增加样本量并积累长期随访结果加以验证其合理性。

综上所述，相对于全乳放疗序贯瘤床补量技术，采用SIB-IMRT可以明显缩短放疗总时间，对抗肿瘤在治疗过程中发生的再增殖。同时减少患者往返医院的次数，节省一定的治疗费用，可提高患者的依从性。另外，在保证疗效和美容效果的同时，未增加早晚期放疗不良反应。因此，在以往常规分割基础上，结合大分割治疗经验，探索开展大分割SIB-IMRT放疗是将来保乳术后放疗的研究方向。