唾液腺癌治疗主要采用手术结合术后放疗，术后放疗可显著地提高局部与区域控制率和远期生存率^[1-2]。放射性粒子治疗属于近距离放疗的一种，近年来放射性粒子用于唾液腺癌术后的辅助治疗或单独治疗，取得了较好的疗效^[3-5]。为了进一步总结这一方法的应用，本研究总结经放射性¹²⁵Ⅰ粒子治疗唾液腺癌局部与区域失败的情况和相关危险因素。

1.病例资料：回顾性分析2001年10月至2012年8月就诊于北京大学口腔医学院口腔颌面外科经放射性¹²⁵Ⅰ粒子治疗的唾液腺腺源性癌449例患者，年龄1~83岁，中位年龄48岁；男198例，女251例，男女比例为1:1.27。原发肿瘤139例，复发肿瘤310例，其中60例接受过外放疗，患者基本情况列于表 1。本组患者319例接受了手术切除肿瘤，术后(包括切缘阴性和切缘阳性)辅以¹²⁵Ⅰ粒子植入，其中肿瘤扩大切除的病例共230例(切缘阴性)，未达到扩大切除的病例89例，39例行治疗性颈淋巴清扫术；因高龄，全身的基本情况不能耐受大手术，或因局部肿瘤无法切除，而单纯采用放射性¹²⁵Ⅰ粒子治疗的患者共130例。患者临床分期依照唾液腺癌的TNM分期标准；唾液腺癌的组织学分型参照世界卫生组织(WHO)唾液腺肿瘤组织学分类。

表 1(Table 1)

表 1 患者的基本情况 Table 1 The patients′ characteristics 项目 例数 构成比（%) 性别  男 198 44.1  女 251 55.9 年龄（岁）  范围 1~83  中位年龄 48 随访时间（月）  范围 60~120  中位时间 40 病理类型  低度恶性 128 28.5  中度恶性 73 16.3  高度恶性 248 55.2 部位  口底 36 8.0  下颌下腺 28 6.2  腮腺 249 55.5  小唾液腺 75 16.7  上颌 26 5.8  咽旁 12 2.7  颅底 23 5.1 原发肿瘤大小  T1 68  T2 137  T3 37  T4 68 发病情况  原发肿瘤 139 31. 0  复发肿瘤 310 69.0 治疗方式  单纯粒子植入 130 29.0  手术+术后粒子植入 319 71. 0 手术方式  扩大切除 60 13.4  未扩大切除 389 86. 6 外放疗史  有 60 13.4  无 389 86. 6

表 1 患者的基本情况 Table 1 The patients′ characteristics

2.治疗失败的危险因素评估：单纯植入粒子肿瘤后的局部控制情况参考实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)。完全缓解(CR，所有病灶消失)、部分缓解(PR，肿瘤总量估计减少≥50%)和病变稳定(SD，病灶无明显变化，估计肿瘤减小 < 50%或增大 < 25%，无新病灶)均属于肿瘤局部控制有效；疾病进展(PD，所有病灶估计增大≥25%，或出现新病灶)为肿瘤局部控制无效。随访期内PD、治疗有效后出现肿瘤进展(局部)或引流淋巴区内淋巴结转移(区域)视为局部区域治疗失败。手术联合粒子治疗后出现肿瘤复发或引流淋巴区内淋巴结转移视为局部区域治疗失败。危险因素包括年龄、性别、唾液腺癌的组织学分型、肿瘤部位、有无外放疗史、原发或复发、TNM分期、周缘剂量。治疗情况包括局部是否手术切除、切缘情况、是否清颈部淋巴结。

3.统计学处理：采用SPSS 13.0软件分析。单因素分析用χ²检验。以单因素有统计意义所得的关联因素为自变量，进入多因素非条件Logistic回归分析，采用Enter法建立回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.复发时间和比例：经放射性¹²⁵Ⅰ粒子治疗的唾液癌患者，局部与区域治疗失败的复发时间为1.2~117.6个月，中位复发时间是9.6个月。局部与区域治疗失败共94例，失败率为20.9%，其中，局部与区域均治疗失败者6例(1.3%)，单独局部治疗失败者77例(17.1%)，单独区域治疗失败者11例(2.5%)。单纯放射性粒子治疗的患者130例，局部失败44例，局部治疗失败率为33.8%。手术联合放射性粒子治疗患者319例，局部区域失败50例(15.7%)。

2.单因素分析结果：唾液腺癌局部区域治疗失败影响的单因素分析结果列于表 2。

表 2(Table 2)

表 2 唾液腺癌局部区域治疗失败影响因素单因素分析 Table 2 Univariate analysis of local failure factors of salivary gland carcinoma 项目 失败率（%) P值 性别  男 25.8 0.026  女 17.1 年龄（岁）  1~20 15.6  21~30 10.6  31~40 17.8  41~50 18.5 0.002  51~60 19.6  61~70 26.7  71~82 47.2 病理分级  低度恶性 12.5 0.005  中度恶性 16.4  高度恶性 26.2 原发或复发  原发肿瘤 16.1 < 0.001  复发肿瘤 31.7 原发肿瘤大小  T1 7.4 0.021  T2 14.6  T3 18.9  T4 26.5 单纯粒子植入周缘剂量(Gy)  80~110 45.8  120 18.6 0.003  140~160 16.7 术后粒子植入周缘剂量（Gy)  22~110 17.4 0.083  120~160 8.3 外放疗史  有 18.3 0.036  无 21.3 粒子植入  单纯粒子植入 33.8 < 0.001  手术+术后粒子植入 15.7 手术方式  扩大切除 15.2 0.718  未扩大切除 16.9

表 2 唾液腺癌局部区域治疗失败影响因素单因素分析 Table 2 Univariate analysis of local failure factors of salivary gland carcinoma

3.多因素分析结果：唾液腺癌局部区域治疗失败因素的Logistic回归分析结果列于表 3。由表 3可知，手术切除治疗是局部区域治疗失败病例的保护因素(OR=0.458)，保护作用较强。此外，临床分期与局部区域治疗失败风险关系密切。唾液腺癌临床分期升高一期，局部区域失败风险增加1.483倍，且复发肿瘤较原发Ⅳ期肿瘤的局部区域失败风险增加1.483倍。年龄越大，局部区域治疗失败的风险越大。控制其他因素，20岁后年龄每增加10岁，局部区域失败风险增加1.250倍。病理恶性程度越高，局部区域治疗失败风险越大，病理分级每增大一级，局部区域失败风险增加1.346倍，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 唾液腺癌局部区域治疗失败因素的Logistic回归分析 Table 3 Logistic regression analysis of local failure factors of salivary gland carcinoma 参数 Wald值 OR值 P值 手术 6.043 0.458 0.014 T分期 6.104 1.483 0.013 放疗 9.287 0.279 0.002 周缘剂量 4.812 0.982 0.028 年龄 7.562 1.250 0.006 病理分级 3.562 1.346 0.059

表 3 唾液腺癌局部区域治疗失败因素的Logistic回归分析 Table 3 Logistic regression analysis of local failure factors of salivary gland carcinoma

头颈部腺源性癌多与周围重要结构相毗邻，如腮腺癌常侵犯面神经，舌下腺癌紧贴下颌骨，手术扩大切除范围常需要牺牲这些正常组织，有时因为肿瘤生物学特点和周围结构生物学特点和周围结构难以做到切缘阴性。本研究显示，采用手术联合放射性粒子治疗，肿瘤扩大切除与未行扩大切除(包括肿瘤部分切除术及切缘阳性者)的局部区域失败率差异无统计学意义，可见术中为保留重要结构如面神经、颌骨等，术后联合粒子植入治疗，未造成术后局部区域控制失败增加，保留患者器官功能，提高了术后生活质量。

手术切除是唾液腺癌最主要的治疗方式，有学者认为，若是一个＜3 cm的病灶，而且又没有合并其他影响预后的高危因素，单纯手术治疗是足够的^[6]。手术辅以放疗较单纯放疗疗效更显著^[7]。本研究多因素分析显示，唾液腺癌局部手术切除治疗是局部区域治疗失败病例的保护因素(OR=0.458)，保护作用较强。目前，学者均推荐手术联合放疗治疗唾液腺癌，可以提高局部控制率和生存率，即使是早期T₁和T₂的腮腺癌^[8]。Terhaard等^[9]分析了498例唾液腺恶性肿瘤发现，手术联合术后放疗与单一手术患者的10年无复发生存率分别为90%和77%，单一手术患者的局部复发危险度(RR)是手术联合术后放疗患者的9.7倍。单一手术患者的区域复发危险度为手术联合术后放疗患者的2.3倍^[9]。Renehan等^[10]报告腮腺癌单一手术患者的局部区域复发率高达43%，而手术加术后放疗患者仅为15%。

一些文献报道手术结合术后放疗治疗腮腺癌的局部区域复发率为15%~33%^[11-12]。Mendenhall等^[13]报道T_1-3唾液腺恶性肿瘤患者单用放疗，10年局部控制率为75%。本研究中，经放射性¹²⁵Ⅰ粒子治疗的唾液腺腺源性癌局部区域治疗失败率为20.9%，单纯粒子植入失败率为33.8%，手术联合术后粒子植入治疗失败率为15.7%；手术联合放疗后复发的患者采用放射性粒子治疗，局部区域再次复发的风险降低至0.279。患者曾经接受过局部放疗，消灭了亚临床灶，可能是抑制了多点复发，治疗后局部区域其他地方复发概率降低。放射治疗肿瘤，剂量与疗效有很强的相关性，剂量越高，肿瘤局部控制率越好，但是受周围正常组织的限制，需要达到一定平衡，避免出现严重的放疗反应。本研究分析，放射性粒子治疗中，剂量是影响唾液腺癌放疗效果的重要因素。

Therkildsen等^[14]研究了唾液腺恶性肿瘤发现，病理分级与局部控制有重要相关性。病理分级代表唾液腺恶性肿瘤的生物学行为，其意义本身就反映了疾病的预后。在本研究中也显示出病理分级影响局部区域治疗失败，但是未显示差异有统计学意义，需要进一步探讨。

Bhide等^[7]通过对腮腺癌疗效的单因素和多因素分析，认为年龄和分期是局部治疗失败的重要因素，唾液腺癌预后与年龄有一定相关性，年龄＞55岁的患者较年龄小的患者预后差。本研究多因素分析显示，年龄是唾液腺癌局部区域治疗失败的危险因素(OR=1.250)，年龄增加，局部区域治疗失败的风险加大。

临床T分期是局部区域治疗失败病例的危险因素(OR=1.483)，表明控制其他因素后，从原发唾液腺癌临床T分期T_1-4到复发唾液腺癌，每增加一级，局部区域治疗失败率增加1.483倍。有研究对150例腮腺恶性上皮性肿瘤的回顾性分析，单因素分析显示，5例不良预后因素包括T分期、病理分级、可疑淋巴结、面瘫、年龄，多因素分析表明，病理分级越高、临床分期高的患者预后最差^[15]。

回顾性分析偏倚因素较多，所得结论可能存在一定失真性，但仍具有一定提示作用。对于高龄、高病理分级、高临床分期的患者应加强治疗及术后随访，也可利用风险模型计算以帮助初步判断局部区域治疗失败的风险度。除以上因素以外，影响放射性粒子治疗唾液腺癌的因素还有很多，比如制定治疗计划靶区确定，操作者的技术，是否精确地将放射性粒子植入以及制定的处方剂量是否恰当等，还需进一步系统研究，以提高唾液腺癌的治疗效果。