以5-FU为基础的术前新辅助放化疗是目前局部晚期直肠癌首选治疗，能为直肠系膜环切缘阳性、低位直肠癌有保肛需求的患者带来更多获益。然而，具体照射剂量及同步化疗方案仍有一定争议，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的常规分割放疗剂量为45~50.4 Gy，多项临床研究结果提示，提高直肠肿瘤局部照射剂量可能提高病理完全缓解率及局部降期，进而改善患者预后^[1-2]。为此，本研究回顾分析本中心诊治的两组不同放疗方案治疗的局部晚期直肠癌，以病理缓解程度及不良反应情况为早期研究终点，探讨最佳放疗剂量方案。

1.纳入标准：收集2010年8月至2015年5月期间在本院接受术前放化疗的局部晚期直肠癌患者，其中2010年8月至2013年8月采用46 Gy放疗剂量，2013年9月至2015年5月采用50 Gy放疗剂量；病理诊断为直肠腺癌，肿瘤下缘距离肛缘12 cm以内；盆腔MRI或超声内镜等影像诊断分期为局部晚期，即TNM分期为T₃~T₄期或N₊，目前通用局部晚期直肠癌为≥T₃或者淋巴结转移者T_anyN₊；胸腹部增强CT除外远处转移；KPS评分≥70，生存期＞6个月；既往无放化疗、靶向治疗史；无严重合并症；完成术前新辅助放化疗和直肠癌全系膜切除术，有完整手术病理资料。

2.治疗方案

(1) 放疗方案：所有患者采用俯卧位下垫中空泡沫垫，增强CT扫描定位，扫描层厚3 mm，定位及放疗时憋尿保持膀胱充盈。采用荷兰飞利浦Pinnacle 7.6c版本计划系统进行调强放疗(IMRT)。靶区勾画参照北美放射肿瘤协作组(RTOG)标准^[3]，具体如下：肿瘤靶区(GTV)为原发直肠肿瘤及盆腔转移淋巴结，临床靶区(CTV)为原发肿瘤及盆腔转移淋巴结、直肠系膜区、骶前、髂内和闭孔淋巴引流区，如病灶累犯以下器官如阴道、子宫、膀胱、前列腺、肛门括约肌复合体，则包括髂外淋巴引流区，如病灶广泛累及阴道或腹股沟淋巴结转移则包括腹股沟引流区。调强放疗为10 MV X射线5野放疗模式，左右、前后方向计划靶区(PTV)= CTV+0.8 cm，头足方向PTV=CTV+1 cm，肿瘤计划靶区(PGTV)=GTV+1 cm。不同放疗剂量分为两组，其中61例处方剂量CTV 46 Gy，2 Gy/次，共23次；152例处方剂量GTV 50 Gy，2 Gy/次，CTV 45 Gy，1.8 Gy/次，共25次，处方剂量至少覆盖95% PTV。危及器官(OARs)包括小肠、膀胱、股骨头、骨盆，剂量限制为：小肠V₃₀＜40%，膀胱V₄₀＜45%，骨盆V₄₀＜50%，股骨头V₄₀≤5%。

(2) 化疗方案及手术方案：≥75岁或体能不耐受患者使用口服卡培他滨单药同步化疗，单次剂量825 mg/m²，每天2次，每周7天；＜75岁患者使用口服卡培他滨联合静脉滴注奥沙利铂同步化疗，奥沙利铂剂量为110 mg/m²，每3周为1周期，放疗期间治疗2周期。新辅助放化疗后6~8周进行全面术前评估，包括盆腔MR、胸腹部CT等，手术方式由外科医生根据具体情况决定，手术遵循全直肠系膜切除(TME)原则。

3.不良反应评价：所有患者放化疗期间每周复查血常规、血肝肾功能，根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)3.0版化疗药物不良反应分级标准及RTOG急性放射损伤分级标准评价治疗相关的不良反应。

4.观察指标：术后病理采用Dworak等^[4]提出的肿瘤消退分级(tumor regression grade，TRG)进行分级，0级为肿瘤细胞无消退；1级为肿块明显，伴纤维组织增生或血管病；2级为明显的纤维化伴少量肿瘤细胞(可以找见)；3级为大量纤维组织中见极少量肿瘤细胞(显微镜下可见)，伴或不伴黏液成份；4级为病理完全缓解(PCR)，无肿瘤细胞，仅见纤维组织。本研究设TRG3+4级为病理缓解良好(GR)。

5.统计学处理：采用SPSS 23.0软件进行分析。用χ²检验对两组年龄、性别、分期、肿瘤部位、病理缓解率、T降期率进行比较，用Fisher确切概率法对T₃N₂/T₄亚组PCR率进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.一般资料：共收集患者213例，年龄27~85(59.1±9.8)岁；其中男性145例，女性68例；T₂期22例，T₃期180例，T₄期11例；下段直肠癌82例，中段直肠癌115例，上段直肠癌16例；放疗剂量为46 Gy组61例，50 Gy组152例；卡培他滨单药同步化疗38例，卡培他滨联合奥沙利铂同步化疗175例，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 研究对象的一般资料 Table 1 Patient characteristics 项目 46 Gy组 50 Gy组 χ2值 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 年龄 1.834 0.176     ＜70岁 56 91.8 129 84.9     ≥70岁 5 8.2 23 15.1 性别 0.024 0.877     男 42 68.9 103 71.0     女 19 31.1 49 29.0 肿瘤部位 6.446 0.04     上段直肠癌 2 3.3 14 9.2     中段直肠癌 28 45.9 87 57.2     下段直肠癌 31 50.8 51 33.6 治疗前T分期 0.127 0.938     T2期 7 11.5 15 9.9     T3期 51 83.6 129 84.8     T4期 3 4.9 8 5.3 治疗前N分期 1.604 0.448     N0期 18 29.5 36 23.7     N1期 28 45.9 73 48.0     N2期 15 24.6 43 28.3 同步化疗方案 7.424 0.006     卡培他滨单药 4 6.6 34 22.000     卡培他滨+奥沙利铂 57 93.4 118 77.6

表 1 研究对象的一般资料 Table 1 Patient characteristics

2.不良反应：急性不良反应46和50 Gy两组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；使用奥沙利铂同步化疗中，46和50 Gy两组比较，差异亦无统计学意义(P＞0.05)。放化疗期间，出现1度和2度血液不良反应共118例(占55.4%)，3度6例，4度1例，其中4例3度血液不良反应和1例4度血液不良反应在联合奥沙利铂组出现；出现2度内非血液学不良反应包括恶心23例、乏力28例、皮肤反应84例、腹泻38例，出现3度肛周皮肤反应5例，均为低位直肠癌，3度腹泻2例。

3.疗效评价：对手术病理进行TRG，有48例(22.5%)达到完全缓解(PCR) 4级，3级107例(50.2%)，2级22例(10.3%)，1级26例(12.2%)；T降期95例(44.6%)。50 Gy组和46 Gy组，PCR率分别为24.3%和18.0%(P＞0.05)，GR率(TRG 3+4)分别为75.0%和67.2%(P＞0.05)，T降期率分别为46.7%和39.3%(P＞0.05)。对不同T分期患者进行亚组分析，T₃N₂/T₄中50 Gy组和46 Gy组PCR率及GR率分别为23.3% vs. 6.3%(P＞0.05)和72.1% vs. 50.0%(P＞0.05)，T降期率分别为46.5% vs. 31.3%(P＞0.05)；T_1-3N_0-1中50 Gy组和46 Gy组PCR率及GR率分别为24.8% vs. 22.2%(P＞0.05)和76.1% vs. 73.3%(P＞0.05)，T降期率分别为46.8% vs. 42.2%(P＞0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组放疗剂量肿瘤缓解程度对比 Table 2 The outcomes of chemoradiotherapy in all patients 组别 PCR GR T降期 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 46 Gy组 11 18.0 41 67.2 24 39.2 50 Gy组 37 24.3 114 75.0 71 46.7 χ2值 0.993 1.332 0.956 P值 0.319 0.248 0.328     注：PCR.病理完全缓解；GR.病理缓解良好

表 2 两组放疗剂量肿瘤缓解程度对比 Table 2 The outcomes of chemoradiotherapy in all patients

20世纪90年代末临床研究结果显示, 以5-FU为基础的化疗联合盆腔放疗优于单纯放疗^[5]，之后Wolmark等^[6]的研究显示，术后辅助放化疗优于单纯手术患者5年局部复发率分别为8%和15%，Intergroup 0114研究也得出类似结果^[7]，盆腔放疗因能提高肿瘤局部控制率而广泛应用于临床，继而以手术结合放化疗为主的肿瘤综合治疗成为了局部晚期直肠癌首选治疗。随着研究进展，术前新辅助放疗较术后辅助放疗有缩小肿瘤、保护正常组织、提高保肛率等诸多优势，被推荐为标准治疗，Sauer等^[8]开展的前瞻性研究(German CAO/ARO/AIO 94)研究结果显示，术前放化疗优于术后放化疗[10年局部复发率为7.1% vs. 10.1%(P=0.048)]。

在同步化疗方案选择上，一些研究探讨了5-FU基础联合奥沙利铂同步化疗的应用价值，NSABP R04研究共入组1 608例患者，结果显示奥沙利铂组增加不良反应但未提高PCR率和保肛率^[9]，ACCORD 12/0405-Prodige2研究也得出类似结果^[10]，而CAO/ARO/AIO-04研究则显示，联合奥沙利铂方案可提高PCR率并且未增加不良反应，在随后更新的研究结果中提示甚至可提高3年无病生存(DFS)^[11]。国内由中山大学组织的一项Ⅲ期非盲临床研究共纳入475例患者，随机分为3组：5-FU+放疗(对照组)，mFOLFOX6 +放疗(FOLFOX放疗组)，4~6个周期mFOLFOX6单一化疗(FOLFOX组)、有需要者术后放疗，研究结果显示，对照组、FOLFOX放疗组、FOLFOX组的病理学PCR分别为12.5%、31.3%、7.4%，mFOLFOX6联合放疗患者PCR率更高^[12]。本研究结果与NSABP R04等研究结果相似，卡培他滨联合奥沙利铂未能提高PCR，一定程度增加了3~4度血液不良反应发生率，由于本研究对体能较好及年轻患者使用奥沙利铂，因而总体耐受性仍较好。

目前NCCN指南推荐长程放疗分割剂量为45~50.4 Gy/25~28次，一些研究认为更高的放疗剂量能提高肿瘤缓解，提高保肛率^[10]。Wiltshire等^[13]Ⅱ期临床研究对比了3个剂量分割方案(分别为40 Gy/20次，46 Gy/23次和50 Gy/25次)，结果显示，放疗剂量≥46 Gy时能提高无局部复发生存期(LRFS)，无病生存期(DFS)和生存期(OS)，46 Gy及50 Gy剂量组未见差异，但PCR率有升高趋势(23% vs. 33%)；在Appelt等^[2]开展的Ⅲ期临床研究中，研究者对常规放化疗(50.4 Gy/28次)上进行局部增量(短程放疗补量10 Gy/2次或常规放疗补量12 Gy/6次)，结果显示增加放疗剂量可提高PCR率。Park和Kim^[14]回顾分析了175例患者，分3组(50 Gy/25次，50.4 Gy/28次，45 Gy/25次)，结果显示，3组间PCR率、不良反应率、2年LRFS差异无统计学意义。同时，研究认为T分期是放化疗病理缓解率最重要的临床指标^[15]，对不同T分期患者进行亚组分析结果显示，两组剂量方案PCR率、GR率及T降期率差异无统计学意义。

本项回顾性研究显示，50 Gy组较46 Gy组放疗剂量方案未能提高局部晚期直肠癌新辅助治疗PCR率、GR率及T降期率；不同T分期患者，两组差异也无统计学意义，远期疗效有待进一步随访验证。