宫颈癌是女性常见的妇科恶性肿瘤之一，是严重威胁女性生命和健康的第二大癌症^[1]，我国年发病约10~15万人。放射治疗在宫颈癌的治疗中占有重要地位，约80%的宫颈癌患者需要接受放疗或联合放疗的综合治疗^[2]。美国国家综合癌症网络(NCCN)2012年指南中明确指出在接受子宫切除术以及需要接受腹主动脉旁淋巴结照射的患者，调强放疗有助于减少肠管及其他重要器官的受照剂量^[3]。然而，亦有学者指出，宫颈癌的放射治疗中，由于肿瘤退缩快，器官运动幅度以及摆位误差大等原因，将会造成实际的受照剂量与计划设计剂量发生较大变化，因此，在宫颈癌的放射治疗中需慎用调强放疗^[4]。

Yan等^[5]利用实时的CT图像数据、剂量以及其他信号等，首次提出了自适应放疗(adaptive radiotherapy，ART)的概念，其目的是提高肿瘤放射治疗的精确性，实现对肿瘤靶区的实时追踪、高剂量照射，并且最大限度地减少正常组织的受照剂量，提高调强放疗的有效性。根据实现方式的不同，ART可分为离线ART(off-line ART)与在线ART(on-line ART)。离线ART指根据患者在治疗周期的图像扫描情况，测量摆位误差，进而调整靶区的外扩范围，或者根据患者的当前解剖结构，修改放疗计划。本研究依据本院离线ART的开展情况，根据宫颈癌患者锥形束CT(CBCT)的扫描结果，调整宫颈癌临床靶区-计划靶区(CTV-PTV)的外扩边界，进而评估在新的外扩边界下，相应靶区与危及器官的剂量学参数。

1.临床资料：回顾性分析2015年5月至2016年11月期间在本院接受容积旋转调强放射治疗(VMAT)的50例宫颈癌患者，均分成试验组与对照组，年龄37~59岁，中位年龄41岁，卡式评分(KPS)≥80，手术方式为广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫，所有患者均无放疗禁忌证。

2.定位扫描、靶区勾画与计划制定：所有患者在进行定位扫描前60 min排尿，并口服500 ml水，憋尿。在进行定位扫描时，患者均取仰卧位，使用热塑体膜固定，将等中心点放置在适合体位处，采用L三维激光灯在体前及两侧标记体表标记，在平静呼吸状态下，进行5 mm层厚大孔径CT增强扫描(美国飞利浦公司)。将CT图像传输至Pinnacle³治疗计划系统(美国飞利浦公司)，由高年资主任医师进行靶区与危及器官的勾画。临床靶体积(clinical target volume，CTV)包括原发肿瘤区域(gross target volume，GTV)、子宫、部分阴道以及髂内、髂外、闭孔、骶前淋巴结等区域，计划靶体积(planning target volume, PTV)在CTV的基础上，三维上均匀外扩0.8~1 cm。危及器官的勾画包括膀胱、直肠、双侧股骨头、骨盆等。PTV的处方剂量为45 Gy/25次，使用Axesse直线加速器(瑞典医科达公司)10 MV光子线进行治疗，计划制定采用Pinnacle V 9.10的VMAT计划，最大跳数率600 MU/min，所有计划均采用共面单弧，旋转角度为逆时针178°~182°。

3. CBCT扫描与图像配准：每位患者在分次治疗前严格执行体位固定，图像扫描采用Axesse直线加速器Ⅹ Ⅵ的千伏级锥形束CT，扫描参数为每帧电压120 kV，电流40 mA，千伏准直器M20，千伏过滤器F1，扫描角度顺时针-180°~180°，重建CBCT矩阵数目为512×512。每例患者每周行2次CBCT图像扫描，治疗前获得的CBCT图像与计划CT图像进行图像配准，配准方式为基于盆腔骨性解剖结构，设定Clipbox范围(自动配准计算的感兴趣区域，包括耻骨联合、骶骨关节、双侧髂骨上缘等)。图像配准计算采用Ⅹ Ⅵ系统自动灰度计算与手动微调联合，在经过放疗物理师与医师共同审核，得到批准后方可进行治疗。

4.靶区外放边界的确定：分析处理所有患者的CBCT图像配准数据，排除干扰项，例如在治疗后期肿瘤消退快，重新制定放疗计划的，或者在治疗前后体重发生严重变化的。收集有效的CBCT图像配准数据，计算这些数据的均值与标准差，用均值(∑)描述系统误差，标准差(σ)描述随机误差。根据van Herk等^[6]研究的几何边界公式M_PTV=2.5∑+ 0.7σ，分别计算CTV在左右(left-right，LR)、前后(anterior-posterior，AP)、头脚(cranio-caudal，CC)方向上的外放边界值。

5.剂量再评估：根据CBCT扫描在LR、AP、CC方向上的统计结果，将此三维方向上的误差回归至Pinnacle治疗计划系统，并且归一至等中心点(ISO)。对照组在原有PTV的基础上，移动等中心点，重新计算剂量；试验组得到新的CTV外扩边界后，重新优化计算，再同对照组一样移动等中心点后计算剂量。比较两组计划在CTV的D_100%、D_95%(100%、95%CTV体积所接受的照射剂量)以及D_mean(平均剂量)上的差异，同时对比两组计划在危及器官包括膀胱、直肠、股骨头的V₄₀、V₃₀以及D_mean，骨盆的V₃₄以及D_mean上的差异。

6.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行统计分析，对CBCT扫描数据在LR、AP、CC方向上的误差进行计算。两组计划计量资料符合正态分布，采用配对t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

1. CBCT扫描获得的LR、AP、CC方向上的数据：收集有效的CBCT扫描数据431例，在LR以及AP方向的移动度范围均为0.1~0.9 cm，95%的误差数据集中在0.1~0.4 cm，在CC方向上的移动度范围为0.1~1.3 cm，95%的误差数据集中在0.2~0.6 cm。在3个方向的误差分布见图 1。

图 1 所有CBCT扫描数据在左右(LR)、前后(AP)、头脚(CC)方向上的误差分布 Figure 1 The error distribution of CBCT scanning in left-right, anterior-posterior, cranio-caudal directions

2.靶区外放边界值：结合有效的CBCT扫描数据(表 1)，根据靶区外放边界公式，CTV外扩边界在LR、AP、CC方向上分别为0.45、0.46和0.82 cm。

表 1(Table 1)

表 1 3个方向的位置误差与外放边界值(cm) Table 1 Position errors and setup margin in three directions (cm) 自由度 x±s 分布范围 M PTV LR 0.13±0.18 0.1~0.4 0.45 AP 0.11±0.26 0.1~0.4 0.46 CC 0.24±0.31 0.2~0.6 0.82     注：患者数为50例。LR、AP、CC分别为患者左右、上下、头脚方向。MPTV为CTV-PTV的外放边界

表 1 3个方向的位置误差与外放边界值(cm) Table 1 Position errors and setup margin in three directions (cm)

3.剂量再评估：根据CBCT扫描得出的3个方向95%误差范围分布，将3个方向的极值误差回归TPS的计划等中心点，对照组根据误差坐标移动等中心点后重新计算剂量，而试验组则根据新的CTV外放边界后，在优化目标函数不变的情况下，重新优化计划，再同对照组一样移动等中心点后计算剂量，两组计划在CTV及危及器官的剂量学比较列于表 2。由表 2可以看出，试验组在CTV的D_100%与D_95%上优于对照组，且差异具有统计学意义(t=-8.16、-6.73，P＜0.05)；试验组在股骨头的V₄₀、V₃₀以及D_mean上均优于对照组，且差异具有统计学意义(t=3.14、-9.52、-7.48，P＜0.05)；试验组在骨盆的V₃₄与D_mean上均优于对照组，且差异具有统计学意义(t=10.14、-9.38，P＜0.05)，其他指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 两组计划在移动等中心点后靶区与危及器官剂量评估(x±s) Table 2 The dose evaluation of target and organs at risk after moving isocenter between two groups(x±s) 组别 例数 CTV 膀胱 直肠 股骨头 骨盆 D100%(Gy) D95%(Gy) Dmean(Gy) V40(%) V30(%) Dmean(Gy) V40(%) V30(%) Dmean(Gy) V40(%) V30(%) Dmean(Gy) V34(%) Dmean(Gy) 对照组 50 39.6±5.3 42.8±6.7 44.6±7.6 42.4±3.2 64.4±5.3 42.5±5.3 53.4±2.9 72.1±3.8 44.8±2.6 28.7±11.9 45.2±8.1 24.8±7.5 32.7±10.2 30.8±6.5 试验组 50 42.3±4.7 44.1±5.2 45.2±6.3 43.1±1.9 65.4±3.7 43.6±6.4 52.1±1.6 74.2±4.5 44.3±3.3 25.5±8.6 40.1±7.5 20.1±5.6 26.8±9.3 25.2±7.3 t值 -8.16 -6.73 1.32 -2.43 1.56 -1.37 -2.82 -1.45 -2.41 3.14 -7.48 -7.48 10.14 -9.38 P值 0.002 0.003 0.143 0.054 0.068 0.230 0.055 0.147 0.384 0.018 0.004 0.006 0.001 0.007     注：CTV为临床靶体积；Dx%为x%的靶区体积所接受的剂量；Dmean为平均剂量；Vx为xGy的剂量所达到的体积百分比

表 2 两组计划在移动等中心点后靶区与危及器官剂量评估(x±s) Table 2 The dose evaluation of target and organs at risk after moving isocenter between two groups(x±s)

放射治疗摆位的目的在于重复模拟定位时的体位，并加以固定，以期达到计划设计时确定的靶区、危及器官和射野的空间位置关系，保证射线束对准靶区照射^[7]。近年放射治疗技术不断发展，图像引导放疗(image-guided radiation therapy，IGRT)逐步应用于临床，其中，CBCT不仅可用于分析患者摆位误差，更可在线或离线校位来减少误差，其结果优于射野验证片^[8]。

研究表明与传统常规放疗技术相比，摆位误差对精确治疗的影响更大^[9]。分次间摆位误差是在每次治疗时患者的解剖位置与照射野之间的差别，主要由患者消化系统及泌尿系统充盈程度和肿瘤退缩引起靶区和体表标记相对位置改变或靶区与危及器官相对位置发生变化；分次内摆位误差指治疗过程中因呼吸运动、心血管搏动及胃肠蠕动等引起器官运动或变形导致的位移误差^[10]。根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50号报告，为避免由于误差造成肿瘤靶区欠量，需要在CTV外加一个确定的边界^[11]。ICRU 62号报告中根据误差的来源明确将患者误差分为摆位误差(SM)和器官移动误差(IM)，根据误差产生的不同原因，将之归结为系统误差和随机误差^[12]。系统误差为实际治疗位置与模拟定位位置的差异，反映了治疗单位的质量控制水平和治疗管理水平。随机误差反映了每日治疗重复性的差异，主要来源于摆位的重复性及器官的运动变化。

宫颈癌患者因行子宫切除、附件摘除术及盆腔淋巴结清扫，摆位误差主要由治疗时患者膀胱和直肠充盈程度、肿瘤退缩、体重改变等引起，而这些改变都有可能使治疗靶区移出照射野，降低肿瘤的控制率^[13]，使周围正常组织移入照射野而发生并发症的风险。因此，分析摆位误差，并确定适合本单位的最佳CTV外扩边界是十分有必要的。

本研究发现在宫颈癌的离线自适应放疗中，基于CBCT扫描后能够有效的进行摆位误差的校准，基于离线自适应放疗可以在一定程度上约束放疗技师对患者的摆位重复性，提高了放射治疗的精确性。本研究通过CBCT扫描后摆位误差的结果，根据靶区外放边界公式得出CTV-PTV外扩边界在LR、AP、CC方向上分别为0.45、0.46和0.82 cm，相比临床医师根据经验在CTV-PTV均匀外扩0.8~1 cm都有所减少。van Asselon等^[14]研究表明，合理地减少PTV的边界，可以提高放射治疗的疗效。这一观点可以在本研究中误差回归TPS后剂量再计算结果可以看出，即根据CBCT扫描结果得出PTV边界后，相比原外扩边界而言，可以增加靶区的实际照射范围，同时降低相应危及器官的受照剂量。

宫颈癌患者的离线自适应放疗中，对于CBCT扫描图像质量以及图像配准方式都需要较高的要求。一般而言，与诊断CT或MRI比较，CBCT的图像质量不足以区分相邻组织器官，特别像膀胱等软组织^[15]，并且，如考虑器官形变，使用CBCT图像建立二次放疗似乎更加困难^[16]。而图像配准方式的选取则需要考虑配准区域，是否使用灰度配准或骨性标志配准，考虑靶区与危及器官的关系、考虑器官形变后的配准等一系列图像配准问题。因此，CBCT作为自适应放疗的关键设备，如何规范化、合理化使用，有待进一步研究。

综上所述，在宫颈癌的容积旋转调强放射治疗中，off-line ART技术可以有效的减少CTV-PTV的外扩边界，并且可以提高靶区的照射覆盖范围，减少相应危及器官的照射剂量，临床上值得推广。