放射治疗会损伤头颈部肿瘤患者的涎腺组织，致唾液流率减小和唾液成分改变，从而引起口干症，主要表现为口腔不适、疼痛，说话、咀嚼或吞咽困难等，严重影响患者的生存质量^[1]。目前，放射性口干症的防治方法主要集中在放疗中保护唾液腺、缓解放疗后口干症状及恢复受损涎腺功能等方面。此外，基于分子细胞层面的防治也逐渐受到了许多研究者的关注。因此，本文对放射性口干症防治方法的研究进展进行了归纳总结，尤其对可能推动未来发展的分子细胞层面研究进行了详细阐述。

一、放疗保护药

氨磷汀是一种预防放疗后涎腺损伤的细胞保护药，于1995年被美国FDA (Food and Drug Administration)批准使用。氨磷汀通过清除自由基、提高DNA修复能力和诱发组织低氧等机制发挥放疗保护作用。Gu等^[2]进行的一项Meta分析发现，氨磷汀可在不降低肿瘤治疗疗效的前提下显著减少头颈鳞癌放疗后的黏膜炎、口干及吞咽困难等并发症，其产生的消化道不良反应尚可接受。而国外较新的一篇综述认为氨磷汀引起的不良反应较严重，包括恶心、呕吐、低血压等，甚至对肿瘤细胞具有保护作用，因而临床使用受限^[3]。

胆碱能受体激动剂匹鲁卡品直接作用于M胆碱受体，对腺体作用明显，可促进唾液的分泌。Yang等^[4]的Meta分析结果表明，匹鲁卡品可增强放疗后残余涎腺静息状态下的分泌功能，并能够降低临床口干分级，但对刺激状态下的唾液分泌无明确影响。然而，也有学者认为匹鲁卡品作为放疗保护药物的证据有限^[5]。另外，Jaguar等^[6]对拟胆碱能药-乌拉胆碱进行了Ⅲ期临床试验，发现每日口服2次乌拉胆碱可减少放疗后头颈部肿瘤患者的涎腺损伤。

去铁胺(Deferoxamine, DFO)是从链球菌发酵液中提取的天然物，作为铁螯合剂在临床被应用于治疗铁中毒等疾病。研究发现，18 Gy照射前后，分别连续3 d给小鼠注射去铁胺，小鼠的唾液腺分泌功能可有所改善，其机制可能与去铁胺增加血管内皮生长因子，促进毛细血管形成有关^[7]。

细胞浆中高水平的Ca²⁺浓度，是维持腺泡细胞持续分泌唾液的物质基础，Ca²⁺对唾液中水分以及蛋白的分泌调控有着重要作用^[8]。Su等^[9]发现在照射前注射利多卡因，可保护分次放疗(5 Gy/d，共7 d)后兔子的唾液腺分泌功能，可能原因是利多卡因保护了腺泡内Ca²⁺内流机制，维持了腺泡细胞内Ca²⁺的浓度。

一些国外研究报道组胺亦能防止放疗后颌下腺功能及形态受损。Medina等^[10]对小鼠皮下注射0.1 mg/kg组胺后进行照射(5 Gy)，发现实验组小鼠颌下腺腺泡细胞凋亡数量较对照组明显减少。唾液腺中存在组胺H4受体，Martinel Lamas等^[11]发现H4受体拮抗剂(JNJ7777120)可以治疗小鼠放疗后唾液减少，其机制可能是JNJ7777120保护了腺泡细胞顶膜侧的水通道蛋白5(AQP5)，而AQP5是唾液分泌中水跨膜移动的主要途径。

二、放疗技术

调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是目前头颈部肿瘤的理想放疗手段，与常规放疗相比，IMRT在提高肿瘤靶区剂量的同时，能够进一步降低周围危及器官的剂量，因此，不但提高了肿瘤的局部控制率，且更好地保护了正常的组织器官。Peng等^[12]进行的一项前瞻性研究中显示IMRT组放疗组严重口干症发生率为28.1%，而常规放疗组严重口干症发生率为57.2%。Nutting等^[13]发现IMRT组2度以上口干症发生率较常规放疗组降低35%。调强放疗技术的出现使放射性口干症的发生率及严重程度明显降低。

为了确保临床靶体积(CTV)获得足够剂量，放疗医师通常在CTV外加一边界形成计划靶体积(PTV)，以此避免患者治疗过程中的摆位误差、器官运动及器官变形造成的靶区欠量。但这一外加边界的方法同时可能增加正常组织的受量，增加并发症的产生。为了达到在不漏射靶体积的条件下最大限度减少外扩边界这一目的，Yan等^[14]于1997年首次提出自适应放疗(adaptive radiation therapy, ART)的概念。其优势在于采用影像技术(CT、MRI)对治疗过程中的患者进行监测，放疗医师根据治疗过程中肿瘤及正常组织器官的大小、解剖位置的变化同时对放疗计划进行优化，以达到精准放疗的目的。Castelli等^[15]的研究显示，ART放疗计划与初始的IMRT放疗计划相比，腮腺平均受量减少了5 Gy, 同时放射性口干症发生的风险下降了11%。

此外，质子放疗(intensity modulated proton therapy)也拥有较广阔的应用前景。质子放疗以质子射线替代传统光子射线，以其优越的物理特性，极大地优化了放疗剂量的分布，使正常组织的照射剂量最小化，可显著减少放疗急性和晚期不良反应。Ramaekers等^[16]研究显示，质子放疗组放疗后12个月口干症发生率较IMRT组降低22%。

三、分子生物学层面

相较于研究较为成熟的放疗保护药和放疗技术而言，分子生物学层面的研究尚处于基础实验水平，临床试验阶段尚未广泛开展，但是具有精度高、靶向调控性好的特点，是未来涎腺放射性损伤防治的发展方向。

1.分子治疗：胰岛素样生长因子-1(IGF-1), 角化细胞生长因子(KGF)和经典Wnt通路被认为是潜在的放射性保护因素。上述因素可激活相应细胞通路，进而促进细胞存活、DNA修复及细胞生长^[17]。

研究表明，细胞凋亡是放射性唾液腺损伤的可能机制之一^[18]。表达蛋白激酶B(Akt)的转基因小鼠可通过下调p53活性来抑制照射所致的涎腺细胞凋亡，因此，激活Akt或抑制p53的表达可保护放疗后唾液腺功能^[19-20]。IGF-1可提高唾液腺细胞中Akt的表达，Limesand等^[21]对FVB小鼠及转基因小鼠(myr-Akt1或IGF-1注射)进行分次照射后(1~2 Gy/d, 共5 d)发现，转基因小鼠组的唾液腺细胞凋亡数较FVB小鼠明显减少，且唾液流速与未受照射的对照组FVB小鼠相似。

KGF是一种上皮细胞特异性生长因子，能与上皮细胞膜上的特异性受体相结合，并在上皮损伤修复过程中大量表达，起到促进DNA修复、促进上皮细胞的增殖和迁移、加速再上皮化的作用^[22]。李国菊^[23]将KGF噬菌体活性肽用于治疗放射性口炎大鼠，发现噬菌体活性肽能够促进口腔创面上皮化，尽早封闭创面，缩短愈合时间，使口腔黏膜炎的严重程度明显降低，有效地预防了严重放射性口炎的发生。Zheng等^[24]对转导了人KGF基因(hKGF)的小鼠进行照射，发现hKGF能够预防照射引起的涎腺功能障碍。值得一提的是，现有的研究还表明KGF对放疗后皮肤损伤、肺损伤和肠损伤均具有一定的防护作用^[25]。然而，因为KGF的高表达在一定程度上会诱导肿瘤细胞或实体瘤的生长，因此其应用受限^[23-26]。

经典Wnt通路(Wnt/β-catenin通路)参与了多种生物学过程的调控，包括组织的稳定、能量代谢的平衡、干细胞的维持和多种细胞的增殖、分化、凋亡等。Hai等^[27]将Wnt转基因小鼠进行单次照射(15 Gy)后发现，内皮细胞瞬时表达信号分子Wnt-1可激活唾液腺Wnt/β-catenin通路，进而抑制涎腺细胞的凋亡，维护涎腺细胞内稳态并保护涎腺干细胞。然而，另有文献指出Wnt/β-catenin通路失调与多种肿瘤(如结肠癌、宫颈癌)和疾病(如糖尿病)的发生、发展有关^[28]。

2.干细胞：近年来，随着再生医学的发展，研究者对干细胞进行了大量的研究，这为治疗口干症提供了新的可能。目前的研究主要集中于涎腺干细胞、骨髓基质干细胞(bone marrow-derived cells, BMDCs)和脂肪基质干细胞。Lombaert等^[29]和Nanduri等^[30]发现小鼠颌下腺导管内存在具备干细胞潜能的细胞，其c-Kit、CD24、CD49f为阳性表达，将该细胞扩增后移植到照射后(15 Gy)小鼠的涎腺组织中，小鼠唾液分泌流速提高了约40%。而人体涎腺组织导管内也发现了类似的细胞群，其c-Kit亦为阳性表达，这种细胞在体外单细胞水平培养中体现出了多向分化的能力，Feng等^[31]和Pringle等^[32]将其移植到放射线照射后1个月的小鼠颌下腺内，发现小鼠的涎腺功能得到了较大的恢复。上述研究表明，人体涎腺组织中存在干细胞，且具有高度组织分化和再建唾液腺功能的潜在能力。骨髓基质干细胞是存在于骨髓基质中可分化为多胚层起源组织的非造血干细胞，是治疗放疗后涎腺功能减退的潜在候选方法，其可通过旁分泌效应、血管发生、细胞融合及细胞分化对唾液功能恢复产生积极影响^[33-34]。Lim等^[34]将骨髓基质干细胞移植到照射后(15 Gy)小鼠的颌下腺，与注射PBS的对照组比较，实验组小鼠唾液流速明显增加，且病理观察到细胞凋亡数减少和微血管密度增加。研究还发现，低氧条件下制备的脂肪基质干细胞分泌蛋白经尾静脉注射入小鼠体内后，涎腺分泌量和唾液蛋白(酶、表皮生长因子)均较注射PBS的对照组增多^[35]。

3.基因治疗：涎腺基因转导重建涎腺功能是指通过载体编码治疗基因，经涎腺导管逆行注射感染涎腺细胞，通过涎腺细胞翻译、表达目的基因而获得转基因蛋白，从而改善受损腺体的生理机能缺陷。此前曾进行过水通道蛋白1(AQP1)和钠/钾/氯协同转运体1(NKCC1)的基因转导重建，发现其有助于放疗后涎腺细胞水、电解质分泌功能的再建^[36]。腺病毒与腺病毒相关病毒作为基因转导所需载体应用最为广泛，然而，病毒类载体具有免疫原性，会引起全身和局部炎症反应。Wang等^[37]利用超声辅助非病毒转导(ultrasound-assisted non-viral gene transfer, UAGT)AQP1基因至放疗后小型猪的腮腺，发现超声辅助非病毒转导后的小型猪唾液流速与腺病毒法转导组相当，且局部炎症较腺病毒法转导组轻。

四、其他

内皮细胞损伤、神经酰胺和活性氧(ROS)生成所致微血管功能障碍是放疗后唾液腺损伤的机制之一，因此活性氧清除剂可作为潜在的放疗辐射保护剂^[38]。瞬时受体电位(transient receptor potential, TRP)M2型(TRPM2)作为氧化应激传感器，介导了氧化应激引起的细胞内Ca²⁺浓度升高，四甲基哌啶(自由基清除剂)被证明可恢复放疗后唾液腺功能，进一步提示了瞬时受体电位M2型抑制剂可作为治疗放疗后口干的作用靶点^[39]。Chung等^[40]进行的一项前瞻性双盲随机对照试验发现，放疗期间每天补充抗氧化剂(100 U维生素E+500 mg维生素C)对放疗后口干症状有所改善。此外，Fox等^[41]通过对7篇相关文章进行系统分析发现高压氧对治疗放疗后口干具有长期改善作用，但尚缺乏足够的临床随机对照试验来进一步证实。

肉毒毒素用于治疗各种辐射后遗症如膀胱炎、直肠炎、纤维化和面部疼痛等，近年来其在减轻涎腺放射性损伤中的价值亦有报道。Zeidan等^[42]在小鼠照射前注射肉毒毒素，发现实验组小鼠唾液减少量约为对照组的50%，且对照组和实验组小鼠放疗后颌下腺趋化因子5水平上调，而实验组可使趋化因子5水平较对照组降低40%，证明放疗后急性期趋化因子5上升可能是唾液腺损伤的一种新机制，而肉毒毒素可降低趋化因子5从而减轻放疗后唾液腺损伤。

颌下腺移植术是减少放疗后口干症发生的一种新选择，方法是在放疗前把唾液腺转移到放射野外的“安全区”。一篇国外综述及Meta分析报道，在对117名头颈部肿瘤患者随访的22.7个月里发现，唾液腺移植保护了82.7%的患者免受放疗后口干症，且唾液腺移植患者放疗后12个月的唾液流速在非刺激和刺激状态下分别上升至基准值的88%和76%^[43]。

近年的临床研究证实，中医中药防治已对放疗后口干症显示出良好的治疗效果，可以减轻患者放疗的不良反应，提高其依从性和生活质量。中药能通过促进残存的唾液腺细胞分泌唾液，且中药本身含有黏液质，有润滑口腔的作用，生地黄、麦冬、玉竹、白芍、五味子、针灸等被发现可减轻放射后唾液腺损伤，改善急性及远期口干，且无明显毒不良反应^[44-46]。

人工唾液类似于天然人体唾液，具有润滑、润湿、再矿化、调节微生物等作用^[47]，但存在携带不便、缓解时间短、口腔感觉舒适度差等问题。其主要成分包括基质材料和预防龋齿的抗菌辅料；羧甲基纤维素钠和粘蛋白是传统的基质材料，此后国外研究发现了亚麻油、氧化甘油三酯、透明质酸等新的基质材料；抗菌辅料主要包括氟化物、木糖醇、酶类等^[48]。人工唾液的剂型有漱口水、喷雾剂、凝胶等，患者可根据需求选取合适自己的剂型。理想的人工唾液需在流体学性质和分子成分上与天然人体唾液类似，目前尚无，因此对口干症机制和对天然唾液的流体学及生物学功能的进一步研究显得尤为重要^[49]。

口干症是放疗后损伤最普遍且长期的不良反应，目前已有多种方法具有一定的防治作用，如放疗保护药物的使用和放疗计划的优化。此外，抗氧化剂、高压氧、肉毒杆菌、唾液腺移植、中医中药和人工唾液亦各有其效，而新兴的分子治疗、干细胞治疗及基因治疗的应用更是非常值得期待，但目前较多的研究尚处于动物模型和基础实验水平，初步还显示出一些不良反应和后果，如全身或局部炎症反应及促进肿瘤生长等，因此应用有所受限，未来需要更多深入的基础研究和前瞻性的临床对照研究来进一步证实上述防治方法的可行性。

利益冲突 全体作者未因进行研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 马婕、刘杨负责收集文献和撰写初稿；罗宁斌修改和完善论文；苏丹柯负责拟定写作思路，指导论文撰写及定稿