中华放射医学与防护杂志  2017, Vol. 37 Issue (11): 826-831   PDF    
引用本文
吴伟伟, 李韶今, 尹慧, 肖应, 刘历鹏. 局部晚期鼻咽癌调强放疗中解剖结构改变及剂量分布变化研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2017, 37(11): 826-831, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2017.11.005.
局部晚期鼻咽癌调强放疗中解剖结构改变及剂量分布变化研究
吴伟伟 , 李韶今 , 尹慧 , 肖应 , 刘历鹏     
341000 赣州市肿瘤医院放疗科
收稿日期: 2017-01-05
基金项目: 江西省科技厅计划项目（20142BBG70109）
[摘要] 目的 探讨局部晚期鼻咽癌患者在调强放疗（IMRT）期间的解剖结构体积改变及剂量分布变化。方法 选取18例局部晚期鼻咽癌患者，利用每周锥形束CT（CBCT）分析患者的解剖结构体积变化，并在放疗20次后再次进行IMRT计划设计，探讨二程IMRT计划的剂量学。结果 GTVnx每周平均缩小3.15%，共缩小22.03%；GTVnd每周平均缩小5.67%，共缩小39.68%；左右腮腺每周分别缩小4.93%和5.26%，总共缩小29.60%和31.56%。GTVnd和腮腺在放疗前4周有较大退缩，放疗4周后体积改变趋于平缓。与初始Plan 1相比，Plan 2中PGTVnd的D95下降2.20%（t=2.382，P < 0.05），而PGTVnx、PTV1和PTV2的D95没有显著变化；左腮腺Dmean、D50和V30分别增加7.34%、12.68%和10.90%，与放疗前比较差异均有统计学意义（t=-3.376、-3.738、-3.679，P < 0.05）；右腮腺Dmean、D50和V30分别增加6.13%、11.17%和9.72%，与放疗前比较差异均有统计学意义（t=-2.550、-2.446、-2.673，P < 0.05）；喉的Dmean平均增加8.69%，与放疗前比较差异均有统计学意义（t=-3.099，P < 0.05）。相比较于Plan 2，综合计划Plan（1+2）中PGTVnd的D95增加1.37%，差异有统计学意义（t=-3.555，P < 0.05），左腮腺Dmean、D50和V30分别平均降低了2.90%、2.73%和4.62%，差异有统计学意义（t=3.089、2.718、2.705，P < 0.05）；右腮腺Dmean、D50和V30分别降低3.49%、3.44%和3.80%，与放疗前比较，差异均有统计学意义（t=2.781、2.958、4.275，P < 0.05）；喉的Dmean平均降低3.29%（t=2.747，P < 0.05）。结论 局部晚期鼻咽癌患者在IMRT期间靶区和腮腺体积均会显著缩小；放疗中期有必要设计二程放疗计划，以此来提高靶区剂量并一定程度上降低靶区周围危及器官的剂量。
[关键词] 鼻咽癌     调强放疗     锥形束CT     二程计划    
Anatomical changes and dose distribution deviations of locally advanced nasopharyngeal carcinoma patients during IMRT
Wu Weiwei, Li Shaojin, Yin Hui, Xiao Ying, Liu Lipeng     
Department of Radiation Oncology, Ganzhou Cancer Hospital, Ganzhou 341000, China
Fund programs: Project of Jiangxi Science and Technology Department(20142BBG70109)
[Abstract] Objective To investigate the anatomical changes and dose distribution deviations of locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients during intensity-modulated radiation therapy (IMRT). Methods Weekly cone beam CT (CBCT) was applied to investigate the anatomical changes of enrolled 18 patients with locally advanced NPC. Dosimetric deviations were investigated with new IMRT plans after 20 fractions. Results The volumes of gross tumor volume (GTVnx) and GTVnd were decreased by 3.15% and 5.67% weekly, and decreased by a total of 22.03% and 39.68%, respectiely. The volumes of left and right parotids were decreased by 4.93% and 5.26% weekly, and decreased by a total of 29.60% and 31.56%, respectively. The volumes of GTVnd and parotids showed significant retraction in the first four weeks of radiation, then the retraction slowed down. The D95 of PGTVnd in Plan 2 decreased by 2.20% (t=2.382, P < 0.05) compared that in the initial Plan 1, while there was no significant difference on the D95 of PGTVnx, PTV1 and PTV2.The Dmean, D50 and V30 of the left and right parotids in Plan 2 increased by 7.34%, 12.68%, 10.90% (t=-3.376, -3.738, -3.679, P < 0.05), and 6.13%, 11.17%, 9.72% (t=-2.550, -2.446, -2.673, P < 0.05), respectively, compared with Plan 1. The Dmean of larynx increased by 8.69% in Plan 2 compared with Plan 1 (t=-3.099, P < 0.05). The D95 of PGTVnd in Plan(1+2) increased by 1.37% (t=-3.555, P < 0.05) compared with Plan 2.The Dmean, D50 and V30 of the left and right parotids in Plan(1+2) were decreased by 2.90%, 2.73%, 4.62% (t=3.089, 2.718, 2.705, P < 0.05), and decreased by 3.49%, 3.44%, 3.80% (t=2.781, 2.958, 4.275, P < 0.05), respectively, compared with Plan 1. The Dmean of larynx decreased by 3.29% (t=2.747, P < 0.05) in Plan(1+2) compared with Plan 1. Conclusions The volumes of GTV and parotids of locally advanced NPC patients showed significant shrinks during IMRT. Replanning is necessary during the middle of IMRT to improve the target coverage and to spare the organ at risks (OARs).
[Key words] Nasopharyngeal carcinoma     Intensity modulated radiation therapy     Cone beam CT (CBCT)     Replanning    

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是我国南方地区常见的恶性肿瘤，调强放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)或以IMRT为主的综合治疗是当前公认的最为有效的治疗方式。局部晚期鼻咽癌约占全部初治鼻咽癌的60%~70%[1]，局部晚期鼻咽癌的肿瘤侵犯范围广、咽后和颈部淋巴结转移多，受累的淋巴结体积较大。在实际临床放疗中，局部晚期鼻咽癌IMRT过程中原发肿瘤、淋巴结和腮腺等正常器官组织往往会发生较大幅度的退缩，这些解剖结构的改变往往会使得靶区以及周围的危及器官出现一定程度的位移，从而导致实际的受照剂量分布偏离初始计划，甚至带来肿瘤未控的风险[2-3]。本研究分析了局部晚期鼻咽癌患者在放疗过程中解剖结构的体积变化并分析其剂量学影响，同时探讨重新修正计划后的剂量学。

资料与方法

1.一般资料：选取2015年6月20日至2016年5月20日收治的18例行调强放疗鼻咽癌患者，其中男11例，女7例，年龄28~77岁，平均年龄49岁，中位年龄45岁，所有患者均经鼻咽部活检，病理组织学证实是鼻咽未分化型非角化型癌，未发现远处转移。根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)分期第7版标准，T2患者8例，T3患者5例，T4患者5例；Ⅲ期患者11例，ⅣA期患者7例。

2.患者体位固定和CT模拟定位：患者采取仰卧体位，并两手自然放置于身体两侧，利用放疗定位发泡胶和头颈肩热塑面膜作为CT定位和放疗时的固定装置；定位模拟SOMATOM Sensation Open 40排大孔径CT机(德国西门子公司)，扫描范围：上界为头顶，下界为胸骨切迹下2 cm。并以3 mm层厚重建影像，然后将患者影像传输至Pinnacle 9.2放疗计划系统(荷兰Philips公司)中，医师在Pinnacle医生工作站上进行靶区与危及器官的勾画，物理师在计划系统上设计调强放疗计划。

3.靶区勾画与放疗计划设计：所有入组患者的靶区勾画遵照2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识[4]，所有靶区是CT和MRI融合图像中勾画的，CT和MRI所示的鼻咽、颈部转移淋巴结的肿瘤体积为GTV(gross target volume)，其中GTVnx为原发肿瘤体积，GTVnd为颈部转移淋巴结体积，高危临床靶区CTV1(clinical target volume, CTV)包括(GTVnx+ GTVrpn)+5~10 mm，同时包括鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm，预防照射临床靶区CTV2涵盖CTV1，同时根据肿瘤侵犯的具体位置和范围适当考虑包括下列结构：鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎和斜坡；各个计划靶区PTVs(planning target volume, PTV)为临床靶区外扩3 mm边界，而在邻近脑干等重要危及器官处外扩边界为2 mm。

危及器官的勾画包括脑干、颞叶、视交叉、视神经、脊髓、眼球、眼晶状体、耳蜗、腮腺、下颌骨、颞颌关节、臂丛神经等。视神经、视交叉、脑干的计划危及器官PRV(planning risk volume, PRV)分别在各危及器官外扩1 mm，脊髓的PRV是脊髓外扩5 mm。处方剂量为PGTVnx和PTVnd剂量为68~70 Gy，PTV1剂量为60 Gy，PTV2剂量为54~56 Gy。总共31~32次，每天1次，每周5次。所有患者都在Pinnacle 9.2计划系统中采用7或9野静态调强制定放疗计划，使用美国瓦里安Ⅸ直线加速器行放射治疗，60对多页准直器，剂量率为600 cGy/min。

4.患者锥形束CT(CBCT)图像采集：每位患者前3次放疗前必须进行CBCT体位验证，体位验证通过后才能进行放疗，在后续的放疗中，第6、11、16、21、26、31次放疗前均行CBCT扫描并自动配准以及在线修正摆位误差后再行放疗，CBCT图像除了用来修正放疗体位外，还将患者的CBCT图像用来分析患者的解剖结构的体积变化并记录。CBCT扫描时使用Full Fan滤线器，重建矩阵512×512，重建层厚为3 mm，扫描模式为High-Quality Head，机架从22°到182°行200°弧形容积扫描。每位患者的扫描参数均做好记录，确保下一次以相同的参数扫描。扫描完成后将CBCT影像传输至Pinnacle计划系统服务器中，在Pinnacle计划系统中以合适的窗宽和窗位勾画靶区、腮腺，再记录体积。

5.IMRT计划移植与剂量融合：患者首程治疗计划定义为Plan 1，Plan 1在直线加速器上执行20次后，再对患者行第二次模拟CT扫描，扫描参数与首次CT扫描参数一致，将新的CT影像传输至Pinnacle 9.2服务器中。在Pinnacle计划系统对患者的首次CT和放疗20次后的CT行CT-CT自动配准融合，然后将计划Plan 1中的靶区和危及器官的轮廓导入新CT上，并添加照射野等中心(ISO1)，ISO1的位置对应于CT1中的初始等中心。将Plan 1中的射野导入到新CT上，照射野的等中心设为ISO1，并采用串筒卷积算法(collapsed cone convolution, CCC)，剂量计算网格为0.3 mm的条件下正向剂量计算，将新的计划定义为Plan 2。然后将Plan 1的照射野的机器条数MU分别输入至Plan 2的照射野中，确保两计划的每个照射野的直线加速器输出一致。物理师在新CT上重新制定一个IMRT计划Plan 2(CT2)，靶区处方要求和危及器官的限量要求与Plan 1相同，逆向调强条件设置和计划优化的目标函数也与Plan 1的保持一致。新计划Plan 2(CT2)用于完成患者后续的放疗，最后将上述两个计划的剂量累积成一个综合计划Plan(1+2)，实际上Plan(1+2)=Plan 1/总疗程次数×20+ Plan 2(CT2)/总疗程次数×(总疗程次数-20)。

6.统计学处理：应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，患者的物理特征和剂量特征采用x±s表示。经正态性检验，符合正态分布。患者的物理特征组间比较经方差齐性检验采用单因素方差分析，患者的剂量采用特征配对t检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.靶区和腮腺每周的体积变化：鼻咽癌患者的GTVnx、GTVnd和左右腮腺初始体积分别为(38.7±13.7)、(26.6±12.3)、(29.8±5.7)和(29.8±5.9)cm3。在IMRT期间，鼻咽癌患者的GTVnx、GTVnd和左右腮腺体积逐渐缩小，GTVnx每周平均缩小3.15%，共缩小22.03%；GTVnd每周平均缩小5.69%，共缩小39.56%；左右腮腺每周分别平均缩小4.93%和5.26%，总共分别缩小28.91%和31.56%。随着放疗的进行，GTVnd和腮腺在治疗前4周退缩率较大，而治疗4周后体积缩小速率明显减小，见表 1。

表 1 18例鼻咽癌患者调强放疗期间靶区和腮腺的体积变化率(%, x±s) Table 1 Volume changes of target and parotid in 18 patients with NPC during IMRT(%, x±s)

2.靶区和危及器官在计划的剂量变化：分别比较所有患者在Plan 1 vs.Plan 2和Plan 2 vs.Plan(1+2)两组的剂量学差异，比较Plan 1和Plan 2来揭示患者放疗20次后解剖结构退缩所导致的剂量差异，比较Plan 2和Plan(1+2)来揭示患者20次放疗后二程调强放疗的剂量学意义。

在初始计划Plan 1中，PGTVnd的D95的均值为6 912 cGy，在Plan 2中的D95均值为6 760 cGy，降低了2.20%，差异具有统计学意义(t=2.382，P＜0.05)；在Plan(1+2)中PGTVnd的D95的均值为6 852 cGy，相比于Plan 2增加了1.37%，差异具有统计学意义(t=-3.555，P＜0.05)；PGTVnd的Dmean在Plan 1 vs. Plan 2和Plan 2 vs.Plan(1+2)比较中差异无统计学意义(P＞0.05)。PGTVnx、PTV1和PTV2的剂量学比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。

表 2 18例鼻咽癌患者靶区和危及器官的剂量变化(cGy, x±s) Table 2 Dosimetric variation of target and OARs in 18 NPC patients(cGy, x±s)

危及器官方面，比较Plan 1和Plan 2中，Plan 2中左腮腺Dmean、D50和V30分别增加7.34%、12.68%和10.90%，与放疗前比较差异均有统计学意义(t=-3.376、-3.738、-3.679，P＜0.05)；右腮腺Dmean、D50和V30分别增加6.13%、11.17%和9.72%，与放疗前比较差异均有统计学意义(t=-2.550、-2.446、-2.673，P＜0.05)；喉的Dmean平均增加8.69%，与放疗前比较差异均有统计学意义(t=-3.099，P＜0.05)。放疗过程中修正计划后左右腮腺、喉、脑干和脊髓等靶区周围危及器官的剂量在一定程度上有下降。相比较于Plan 2，综合计划Plan(1+2)中PGTVnd的D95增加1.37%，差异有统计学意义(t=-3.555, P＜0.05)，左腮腺Dmean，D50和V30分别平均降低了2.90%、2.73%和4.62%，差异有统计学意义(t=3.089、2.718、2.705，P＜0.05)；右腮腺DmeanD50和V30分别降低3.49%、3.44%和3.80%，与放疗前比较差异均有统计学意义(t=2.781、2.958、4.275，P＜0.05)；喉的Dmean平均降低3.29%(t=2.747，P＜0.05)。其他危及器官(如脑干、脊髓、左右两侧内耳、眼晶状体)在剂量学均无明显的改变(P＞0.05)。见表 2。

讨论

本世纪以来，调强放疗已经成为鼻咽癌治疗的主流技术，与以往常规放疗和三维适形放疗不同，调强放疗可以能够更加有效的在三维方向上使得高剂量分布与靶区形状相一致，提高肿瘤的局部控制率，同时降低靶区临近的正常组织的受照剂量，提高患者的后期生存质量[5]。然而在鼻咽癌放疗实践中，原发肿瘤和颈部转移淋巴结退缩、正常组织结构几何形状及位置变化，这些改变可能影响到鼻咽癌患者的精确调强放疗。本研究通过对局部晚期鼻咽癌患者IMRT治疗中应用CBCT动态观察患者解剖结构体积的改变，为临床提供数据参考，同时为鼻咽癌的个体化治疗提供理论依据与指导，提高鼻咽癌治疗疗效。

在本研究中，笔者每周对鼻咽癌患者行CBCT扫描，以期探索鼻咽癌患者在整个调强放疗过程的解剖结构变化，研究得出结果与以往文献相关报道相似。杨蓓蓓等[6]利用CBCT扫描鼻咽癌患者时得到肿瘤区GTVnx体积缩小中位值为9.85 cm3，缩小体积为原始体积的27.15%，略大于本研究得出的GTVnx平均缩小22.03%。Fung等[7]研究得出放疗结束后肿瘤体积缩小(35.70±20.06)%，平均每天下降率(0.99±0.55)%，与本研究结果相似。张希梅等[8]对24例鼻咽癌调强放疗的患者进行腮腺体积变化的动态研究，得出调强放疗后患者的腮腺体积中位缩小了38%，黄慧娴[9]研究发现，左侧腮腺缩小(39.8±14.4)%，每周平均缩小(8.0±10.2)%；右侧腮腺缩小(37.4±15.5)%，每周平均缩小(7.6±10.7)%，与本研究这些结果一致。随着放疗的进行，患者的原发肿瘤、肿大淋巴结、腮腺等解剖结构明显缩小，在分次放疗间靶区和危及器官往往会发生位移和形变，影响靶区和临近危及器官的实际受量，导致部分靶区漏照和(或)加重放疗的不良反应，有待深入研究。

局部晚期鼻咽癌患者如果在整个IMRT期间始终采用初始IMRT计划可能使得靶区漏照和危及器官的额外照射[10-11]。此研究利用CBCT图像分析得到，靶区GTVnd和腮腺在放疗4周时已经发生较大变化，而且肿瘤和腮腺在放疗4周后退缩率明显更小，相关生物学研究认为在鼻咽癌放疗后期肿瘤细胞已开始再增殖[12-13]。因此，此研究对局部晚期鼻咽癌患者放疗4周后再次行CT扫描，并重新制定IMRT计划，将初始IMRT计划的照射野移植到重复CT上，以此来评估鼻咽癌患者解剖结构体积改变导致剂量学的变化，从而得到Plan 1。相比较于Plan 1，Plan 2研究提示局部晚期NPC患者在IMRT过程中解剖结构改变对PGTVnx、PTV1和PTV2的剂量学影响较小，而PGTVnd的D95显著降低，意味着颈部淋巴结有部分体积可能漏照。周露等[14]研究了颈部淋巴结的剂量变化发现，GTVnd的D95下降了6.2%，单程IMRT计划可能有肿瘤未控风险，同时，IMRT过程中腮腺的Dmean、D50、V30都有较显著的增加。Wang等[15]研究也指出，放疗至第5周时左、右两侧腮腺的平均剂量分别提高了2.97和2.57 Gy，此结果与笔者得到第4周时左、右两侧腮腺的平均剂量分别提高了2.75和2.39 Gy结果相似。腮腺的功能可能受到更大损伤，患者因放疗而导致的口干燥症将大于基于初始计划的预估，严重时还可能影响后期生活质量。

本研究显示，在放疗4周后行二程IMRT计划将一定程度上提高PGTVnd的D95，进一步提高颈部淋巴结的剂量。Plan(1+2)中左、右腮腺的平均剂量相比于Plan 2计划中的腮腺平均剂量均有所下降，可以看出放疗中期时修正放疗计划可以适当降低腮腺的平均剂量，给予腮腺更好保护。郑勤红等[16]认为再次设计IMRT计划能够一定程度上降低NPC患者腮腺的平均剂量，降低口干燥症的发生，增加腮腺中组织的修复能力，提高患者的后期生活质量。彭倩等[17]研究得出，两程计划可以更好的保障靶区剂量并且保护危及器官。Zhao等[18]通过对二程计划和一程计划放疗比较发现，二程计划可以减少患者的口干症程度，提高T3期患者的无进展生存。

值得指出的是，此研究并没有采用当前应用广泛的形变配准技术来评估剂量，将照射野直接移植到新的CT上更能反映患者特定阶段的实际剂量，尽管所得剂量不能完全反映患者整个IMRT过程中的剂量变化情况，但可以提示局部晚期鼻咽癌患者因解剖结构改变而导致剂量学差异，朱健等[19]也认为此方法的可行性。

综上所述，局部晚期鼻咽癌患者IMRT过程中原发肿瘤、淋巴结和腮腺等解剖结构体积明显缩小，导致患者实际受量与计划剂量存在偏差，使得部分危及器官受照剂量增加。局部晚期鼻咽癌患者20次放疗后非常有必要进行二程IMRT计划，以此来保障靶区的受照剂量同时一定程度降低腮腺等危及器官剂量，具有重要的临床意义。

利益冲突 全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的财务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 吴伟伟负责设计研究方案、撰写论文等；李韶今负责指导研究和审阅论文；尹慧负责数据统计分析；肖应、刘历鹏负责收集病例、数据采集
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