放射性粒子植入治疗前列腺癌以其微创、住院时间短、疗效确切、并发症少，在欧美国家广泛应用，已经作为早期前列腺癌首选治疗手段，写入美国国立综合癌症网络(NCCN)指南^[1]。美国每年用于前列腺癌的粒子超过50 000颗^[2]，几十年来为无数患者带来福音。其治疗方法为将微型的具有短半衰期的放射性粒子通过植入针植入到前列腺内部。25年前此手术被引入中国，目前广泛应用于头颈、胸腹、盆腔等各部位肿瘤^[3-8]。它是应用放射性核素的一种微创手术，需要有影像医师、放疗医师、介入医师、放射物理师、放疗剂量师和技师共同参与，才能保证手术的顺利进行。任何一个环节出现差错均可导致严重后果。因为放射性物质的使用是个敏感话题，故此手术广受各界关注。一旦在应用过程中出现任何差错，均可能对医务人员、患者、患者家属及公众造成一定伤害，甚至引起恐慌。美国退伍军人医院联盟为美国开展粒子植入手术最多的单位，共有15家医院开展粒子植入，分别位于波士顿、费城、纽约、华盛顿、旧金山、西雅图、洛杉矶等大城市。2002—2012年间，美国退伍军人医院在前列腺癌粒子植入手术过程中出现诸多差错，致使《纽约时报》长篇负面报道^[9]，美国原子能管理委员会(NRC)介入调查。医院遭遇全面细致的调查，最终受到NRC大数额罚款^[10]。导致粒子植入项目一度关闭，手术医生被迫辞职，广大患者对粒子植入手术忧心忡忡。本文简单介绍美国此医疗不良事件始末，希望我国粒子植入从业者从中吸取教训，防止类似事件发生，以更好地保障粒子植入术的合理应用。

一、粒子植入概况及手术成功评价指标

NCCN指南中，将早期前列腺癌放射性粒子植入列为一种首选治疗手段^[1]。其标准术式为Holm^[11]在1983年发明的。20世纪80年代末引入美国。经过20余年的应用和研究，积累了大量临床数据，证实了此技术在前列腺癌中的良好效果^[11]。开展此手术的医生必须经过严格的培训。为此，美国近距离治疗协会(ABS)专门撰写了操作指南^[12]，美国医学物理学家协会(AAPM) 137号报告中也详细介绍了此手术各个技术层面所需注意的事项^[13]。最终手术的成功与否需要术后剂量验证，评价相关剂量学指标；只有相关剂量学指标满足指南中规定的要求时手术才算成功，否则需要相应的补救措施。AAPM 137号报告中指出，好的治疗计划需要满足如下标准：① 至少接受处方剂量照射的临床靶区(CTV)比例要>95%(V₁₀₀ >95% CTV), 覆盖90% CTV的最小剂量要大于处方剂量(D₉₀>100% PD)。② 接受150%处方剂量照射的CTV比例≤50%(V₁₅₀ ≤50% CTV)。③ 直肠主要参考指标D_2cm² < 处方剂量，次要参考指标D_0.1cm² (D_max) < 150%处方剂量。④ 尿道主要参考指标D₁₀ < 150%处方剂量，次要指标D₃₀ < 130%处方剂量。手术医生需要达到以上标准才能称得上是比较成功的手术。但是即使在医学相对发达的美国，也并不是所有医生都能按照此标准精准无误地完成此类手术。2002—2012年间美国退伍军人医院曾出现大量问题病例，引起广泛关注^[14]。

二、事件经过

费城退伍军人医疗中心2002年开始开展前列腺癌粒子植入，到2008年，共有114例患者接受粒子植入治疗。2003年该医院上报了2例不良事件，有一半的粒子游走到患者膀胱内。同年另外一家退伍军人医院上报了21例患者的V₁₀₀ < 80%^[15]。虽然手术出现了一定的问题，而且作为不良事件上报，但是并没有引起退伍军人医院管理部门的重视。从2002年到2008年，手术一直如此继续开展。直到2008年5月，NRC发现一位患者粒子植入术后靶区剂量低于处方剂量的80%，为此开始对费城退伍军人医院粒子植入项目进行调查。此次调查采用的不良事件评价标准为：① 靶区剂量误差>± 20%处方剂量。② 1.33 ml的直肠剂量超过150%处方剂量。③≥5颗粒子位于前列腺之外。④≥3颗粒子位于膀胱壁^[10]。2008年6月，此医院粒子植入项目被迫暂停。2008年7—9月，2009年6、8、10月，NRC多次对费城退伍军人医院进行调查。2009年6月20日，纽约时报报道了《退伍军人医院中一个胡作非为的肿瘤科》^[9]，其中的前列腺癌粒子植入的患者，因粒子辐射损伤直肠，局部疼痛难忍，最终不得不行手术切除受损组织。此事一经报道就引起了广大民众的关注。2009年12月，NRC调查后将97例前列腺癌粒子植入术定为不良事件^[10]。2010年3月，NRC因费城退伍军人医院违反放射性核素使用管理规定给予医院227 500美元罚款，并在其他退伍军人医院开展调查。2010年5月公布调查结果，2010年8月再次对退伍军人医院罚款39 000美元。医院在接受调查后对所有粒子植入术后患者行CT检查，重新评估剂量，对发现问题的患者行相应的补救措施。

三、典型问题病例分享

一位患者在粒子植入术中有40颗粒子被误植入到膀胱内，后请泌尿外科医生将粒子取出，但因粒子被污染，不能再次植入，因此，手术只能在粒子尚未完全植入的情况下停止。为了使术后粒子数目与术前计划一致，该医生修改了术前计划，并给患者实施了2次手术，但第2次又导致了直肠剂量超过耐受剂量。10个月后出现直肠损伤，直肠区疼痛难忍，卧床6个月，大便失禁，最终到其他医院手术切除损伤组织^[9]。

另外两例患者均为粒子未能准确植入到前列腺内部，前列腺内剂量严重不足^[10]。正常情况下所有粒子应按照术前计划分布在前列腺内部，最好的分布模式为改良的周边分布，即粒子主要位于前列腺边缘5 mm范围^[16]。这样前列腺所接受的剂量达到处方剂量时，中心的尿道剂量可尽可能地降低。1例患者处方剂量为160 Gy，但是手术中将大约1/3的粒子植入到前列腺下极以外的组织，导致前列腺的剂量仅为43 Gy。另1例患者问题更为严重，处方剂量为160 Gy，但是术中仅有少数粒子植入到前列腺内部，所有粒子在保持术前计划的分布情况下整体向前列腺下极平移了4~6 cm，导致术后剂量仅为24 Gy。

四、NRC对事件的调查结果和处理

1999年1月至2012年12月，按照NRC的不良事件判定标准，共有346例前列腺癌患者被确定为不良事件，其中127例来自于退伍军人医院的5个医疗中心。2008年为不良事件高发年份，超过了100例。主要是因为NRC开始重点调查，发现了费城退伍军人医疗中心的116例患者中97例为不良事件。经过对数据的详细分析，NRC将所有不良事件成因归为3大类：32例不良事件来自于粒子活度错误或计划设计误差，见表 1；104例不良事件来自植入针及粒子位置错误或正常组织或器官剂量超标，见表 2；210例不良事件来自靶区术后剂量与术前不符，见表 3^[15]。

按照NRC不良事件判定标准调查后公布的结果，费城退伍军人医院2005、2006和2008年的D₉₀平均数均在-20%以下，华盛顿退伍军人医院2006—2008年3年D₉₀均数不达标，最差的是杰克逊退伍军人医院2005—2008年4年D₉₀均数都在处方剂量80%以下。对于费城退伍军人医院的数据进一步分析，2001—2008年超过一半的患者D₉₀在处方剂量的80%以下。D₉₀的平均数、中位数与变化范围为113.1、110.9和39.3~203.4Gy。部分患者的D₉₀居然在处方剂量的40%以下^[14]。

再来分析一下费城退伍军人医院2001年到2009年107例患者的V₁₀₀。根据位于加拿大温哥华的英国哥伦比亚癌症中心前列腺癌近距离治疗的评价标准^[17]，粒子植入结果可分为优良差3个档次：优为V₁₀₀>85%，良为V₁₀₀ 75%~85%，差为V₁₀₀ < 75%。据此分析，90.7%的患者未达到优的标准，其中24.3%为良，66.4%为差。V₁₀₀的平均数、中位数和范围分别为65.4%、66.6%和13.0%~97.9%。

五、美国放射肿瘤学会(ASTRO)的反应

2011年，面对NRC如此严格的调查，ASTRO开始捍卫医生的权益，在其官方杂志上刊文，指出NRC定义医疗不良事件的标准。“术后验证剂量与处方剂量之间的误差超过20%”是不恰当的，这种做法会将许多患者误判为不良事件，造成患者不必要的恐慌^[18]，同时导致管理部门的过度调查。指出多种不可控因素会导致术后验证剂量的偏差，但这不能归为医疗不良事件。下列因素均可导致剂量偏差：① 前列腺体积和形状会因激素治疗、术后水肿、不同影像手段之间的误差而有所不同。② 不同医师勾画前列腺靶区的误差。③ CTV外扩至PTV的范围不同导致靶体积不一致。④ 粒子在前列腺内部或外部的位移。⑤ 由于历史原因，早期前列腺癌粒子植入无治疗计划系统(TPS)，无法评价诸多剂量指标，仅应用肿瘤平均直径和粒子的活度估算剂量，20余年前才出现以CT为基础的三维剂量计算，因而有了D₉₀、V₉₀等剂量评价指，这些剂量指标是用于评价预后的，而非被用于、也不适合作为检查管理的标准。基于以上5点的详细论证，专家们得出结论，根据术前影像所做的计划与术后验证计划的剂量参数必然会有较大差异。因此，用剂量参数定义不良事件是不合理的，取而代之的应该是应用活度偏差的概念，即靶区内植入的粒子总活度偏差如果超过处方活度的20%才应定义为不良事件。专家组也承认，这个标准也有不足之处，比如大多数粒子集中在一个较小的区域，导致周边剂量不足，因此专家组推荐手术医生应在术后记录粒子在靶区内的分布。

六、不良事件原因分析及解决方案

1.粒子活度错误及计划设计误差：活度应用错误、剂量率常数及应用TPS时的其他错误(粒子型号选择、矩阵密度、粒子种类、粒子活度)导致的不良事件主要的原因就是质量控制体系不完善，没有很好地核查制度和监督机制。这一点不难解决，只需加强粒子植入前后的标准化检查即可最大限度降低物理参数、剂量、活度、TPS等导致的失误^[15]。比如物理师从领取粒子、制定术前计划、测量活度、装载粒子、手术植入的各个环节都做到两个人共同参与或互相核查就能有效避免。

2.植入针及粒子位置不对/正常组织或器官剂量超标：此问题的主要原因为手术医师未能准确识别超声图像，术中超声设备故障和粒子植入技术不佳^[15]。解决此问题需要加强对医生的培训，让医生充分学习粒子植入相关技术，做到培训合格后上岗，这一点非常必要。另外，在手术过程中，需要医生随时留心术中发生的问题，一旦发现，及时解决。比如术前、术中检查和校准模板位置非常必要。因为手术时TPS中的模板、超声图像上的模板和实际的模板坐标一定要一一对应，否则必然导致粒子植入位置整体偏差，因此，一定要在每一次手术前校准。如果术中按照术前1 d或更久的术前计划植入粒子则一定要将超声探头准确复位，尽量达到与术前计划时一致。目前粒子植入多根据术中计划植入粒子，可有效解决前列腺体积、位置改变和超声探头复位不佳导致的误差。手术时一定要随时观察前列腺的位置，如有偏差，根据术中影像及时调整手术策略。术中除了用水平面观察前列腺及植入针，还应该用矢状面或冠状面图像观察。当然，如果能在术中应用CT或MRI来观察粒子位置，效果将更佳。

3.靶区术后剂量与术前不符：NRC调查委员会专家认为，这是由于医生的错误导致的。但是ASTRO专家组却持反对意见。认为这是由前列腺癌粒子植入的各种不可控因素导致，与医生无关。他们认为NRC应用剂量学参数(D₉₀/V₁₀₀)判定医疗不良事件过于武断。对于粒子植入的术后剂量验证，确实存在许多不确定因素。目前的剂量验证方法主要为将术后当天CT导入TPS，自动或人工识别粒子位置，然后计算剂量。在此过程中多种因素可导致剂量验证结果的巨大变化，比如前列腺因出血或水肿会导致靶体积增大，然后明显降低术后D₉₀。人工识别粒子位置及数目的误差更是难以避免。不同TPS计算剂量的固有误差，或同一TPS选择不同参数也会导致剂量的巨大差异^[19]。因此，应用现有的剂量验证方法，此类误差难以避免。笔者所在团队目前研究应用射线探测的方法做剂量验证，已经得到了初步数据，一旦研究成功，可能解决一部分剂量验证的误差^[20-21]。目前基于计算为基础的剂量验证得出的结果不确定性较大，因此，不应该用其作为评价不良事件的标准，而应该用ASTRO专家组提出的总活度评判标准。

七、事件后果

因调查发现大量问题病例，费城、华盛顿和杰克逊3家退伍军人医院被迫关闭前列腺癌粒子植入项目。辛辛那提退伍军人医院粒子植入项目因调查被关闭，到2010年2月才恢复。洛杉矶和杜罕的医院自2008年6月被调查后很少再开展此手术。费城退伍军人医院被调查出大量问题的医生引咎辞职，医院表示永不叙用。7例患者被转运至技术最好的西雅图医院补植粒子^[14]。

八、经验教训

本事件中，NRC选择了不恰当的医疗不良事件的评价指标，导致了美国退伍军人医院多家医疗中心暂时或永久性关闭了前列腺癌粒子植入项目，这对美国医疗界是个巨大打击，也极大地影响了患者的正常治疗。因此，行政管理部门在参与管理医疗相关问题时，应多方面咨询相关医生和专家的意见，选择恰当的评价标准后再行调查，否则不但会造成医生群体的不满，也会给公众带来一定损失，同时还会给调查组带来工作上的负担。

粒子植入不是一个高难度的手术，各种模板的应用进一步降低了手术难度，提高了手术成功率^[22-24]，但并不意味着它是一个简单的手术，不是经过简单培训就能做好的手术。粒子植入医师必须要有影像医师、放疗医师、介入医师相关知识，同时在放射物理师、放疗剂量师和技师共同参与下才能顺利完成手术。结合本文中不良事件的原因分析，第2类原因植入针及粒子位置不对/正常组织或器官剂量超标，为医师知识不足或手术技术不佳导致。即使在对医师要求如此严格，培训如此规范的美国尚有如此事件发生。因此，我国医生应引以为诫，严格按照我国的标准做好每一例粒子植入手术，防止不良事件的发生。

本文中第一类原因粒子活度错误及计划设计误差，为无标准化流程或物理师未按标准流程操作导致。粒子植入术前一定要有严密的治疗计划，粒子植入中和术后一定要有完善的质量控制。必要时需要两位物理师共同参与每一步的操作，防止因质量保证不完善导致应用错误的活度、剂量率常数及应用TPS时的其他错误。

最后，建议开展粒子植入的医院及医生一定在手术过程中严格按照操作流程规范的使用放射性粒子，以防不良事件发生。一旦发现剂量不足或剂量偏差，要及时采取补救措施，防止对患者造成更大的损伤。

利益冲突 无
作者贡献声明 张宏涛提出思路，指导论文写作；王泽阳和隋爱霞负责论文写作；底学敏和Devjoy Dev负责中英文文献检索；于慧敏和高贞负责文献的翻译与整理；王娟负责论文审定