2017, Vol. 37
2. 332000 九江, 江西省九江市第三人民医院放疗科;
3. 350004 福州, 福建省疾病预防控制中心免疫规划所
2. Department of Radiation Oncology of Third People's Hospital of Jiujiang City, Jiujiang 332000, China;
3. Department of Immunization Institute of Fujian Center for Disease Control and Prevention, Fuzhou 350004, China
胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，其中高级别胶质瘤(high grade glioma, HGG)包括世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分级Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤，占颅内原发恶性肿瘤的35%~45%[1]。HGG恶性度极高，浸润性强，单纯手术难以完整切除，极易复发，生存期短，疗效不理想[2]。2002年一项Ⅱ期临床试验显示，替莫唑胺联合放疗用于治疗胶质母细胞瘤是可行的[3]。Stupp等[4]提出胶质母细胞瘤采用手术、75 mg/m2替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)化疗同步三维适型放疗及随后6周期TMZ辅助化疗，结果显示延长了中位生存期，提高了2年总生存率，是目前诊断胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)的标准治疗方案。
然而，高级别胶质瘤仍是高复发率、高致死率的恶性肿瘤。近年来，胶质瘤的治疗新进展主要依赖分子技术及影像技术的进步[5]。影像技术方面，术前MRI有利于鉴别肿瘤与非肿瘤病变，术后(＜72 h) MRI用于区分术后改变与肿瘤残留，放疗前MRI可指导术后放射治疗的靶区制定。适形调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)具备适形度好、靶区内剂量分布均匀及周围正常组织损伤小的优势，在胶质瘤的治疗中较三维适形放疗(three dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT)体现出了优势[6]。本研究回顾性分析了高级别胶质瘤术后患者，通过MRI-CT融合技术，在术前MRI、术后(＜72 h) MRI及放疗前MRI指导下勾画靶区，行IMRT放疗联合替莫唑胺化疗的疗效及预后影响因素。
资料与方法1.病例选择：回顾性收集2010年10月至2015年12月于福建医科大学附属第一医院放疗科收治的111例胶质瘤患者。入组标准：首诊胶质瘤患者，年龄10~80岁，经活检或手术取得病理并证实为Ⅲ级或Ⅳ级胶质瘤。排除标准：体力活动状态(perfomance status，PS)＞2、严重的血液学毒性(中性粒细胞数＜1.5×109/L；血小板＜10×109/L)、肝肾功能损伤(谷丙转氨酶/谷草转氨酶＞3倍正常值；肌酐＞3倍正常值)。
2.治疗方法：所有患者均为手术治疗后初次接受调强适形放射治疗，在术前、术后(＜72 h) MRI、放疗前MRI指导下及MRI-CT融合技术下勾画放射治疗靶区，放射治疗采用6 MV X射线照射，患者仰卧位热塑面罩固定。放疗靶区设定：GTV为可见病灶和T2/FLAIR异常信号区，GTV外扩1~2 cm后根据解剖结构进行修正后产生CTV，GTV、CTV分别外扩0.3 cm形成PTV-g、PTV-c[7-8]。PTV-g剂量60 Gy，2.0 Gy/30次，PTV-c剂量51~54 Gy，1.7~1.8 Gy/30次。所有患者均采用同步放化疗模式，从放疗第1天开始至放疗结束，口服替莫唑胺75 mg·m-2·d-1。辅助化疗采用口服替莫唑胺150~200 mg/m2，共5 d，28 d为1个疗程。
3.随访：采用寄信、打电话与查阅病历相结合的方式进行随访，随访起止时间为2010年10月至2016年4月，中位随访时间为34个月。
4.统计学处理：应用SPSS 20.0软件进行分析，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并对各个相关因素的生存曲线进行Log-rank检验，同时用Cox比例风险模型对预后独立因素进行多因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1.随访及生存情况：共有111例高级别胶质瘤患者入组，其中100例接受术前MRI检查，61例接受术后(＜72 h) MRI检查，105例接受放疗前1周内MRI检查。男性65例，女性46例。年龄13~79岁，中位年龄45岁。根据2007年WHO病理分级标准，Ⅲ级65例，Ⅳ级46例。其中，Ⅲ级星形细胞瘤40例和间变胶质瘤25例，Ⅳ级均为胶质母细胞瘤。病灶累及单个脑叶62例，累及多个脑叶49例。单发病灶99例，多发病灶12例。病灶累及单侧脑半球占96例，累及双侧脑半球占15例。术前有癫痫发作的25例，无癫痫发作86例。术前病灶最大径 < 6 cm的65例，最大径≥6 cm的46例。有85例患者在放疗后继续行辅助化疗，其中，完成1~3个周期辅助化疗共37例，4~6个周期有48例。随访率为94.6%，其中有36例死亡。111例患者中1、2、3、4、5年生存率分别为81.6%、54.2%、39.1%、25.4%、15.5%，中位生存期为38个月。
2.单因素分析：采用Log-Rank检验对111例患者的总生存率进行单因素分析，结果列于表 1。其中，病理分级、年龄、术前肿瘤最大径、辅助化疗是影响HGG术后放疗生存率的重要因素(χ2=5.549、6.393、4.555、4.965，P < 0.05)，而性别、病灶数量、是否累及多个脑叶、是否跨中线、伴有癫痫发作等因素对预后的影响不明显(P>0.05)，具体结果见表 1。
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表 1 111例高级别胶质瘤患者单因素分析结果 Table 1 Univariate analysis of 111 patients with high-grade gliomas |
3.多因素分析：使用COX比例风险模型，采用逐步回归分析结果提示，同样得出病理低分级、年龄、术前肿瘤最大径较小是影响患者预后的独立预后因素(Wald=4.784、4.560、5.859，P < 0.05, 表 2)。其中低级别、术前肿瘤最大径较小、年轻患者预后较好。
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表 2 11例高级别胶质瘤患者多因素分析结果 Table 2 Multivariate analysis of 111 patients with high-grade gliomas |
讨论
本研究的高级别胶质瘤术后患者，通过手术前、术后(＜72 h)及放疗前MRI指导下行IMRT放疗并联合替莫唑胺化疗，其中位生存期及总生存率较Stupp等[4, 9]的研究有比较大的提高，全组患者的1、2年生存率高于国内李蒙妍等[10]和吕秀鹏等[11]报道的生存率，可能与本组资料使用MRI指导靶区勾画有关。既往关于高级别胶质瘤的研究，多为基于CT指导下判定术后残留及勾画靶区。本研究中，超过90%患者接受了术前及放疗前1周内MRI检查，超过50%患者接受术后(＜72 h) MRI检查。术前MRI有利于准确判断肿瘤与非肿瘤组织，指导活检最佳靶点及手术切除范围。术后72 h内MRI推荐用于判断手术切除程度，区分术后改变与肿瘤残留，并以此影像判断后续治疗疗效或肿瘤进展的基线。HGG恶性度高，术后残留病灶在短期内可出现再生长。欧洲放射肿瘤学会(European Society of Therapeutic Radiation Oncology，ESTRO)推荐以放疗前2周内MRI指导靶区勾画[6]。因此，可以更好地区分肿瘤残留及术后改变，并通过MRI图像融合技术勾画放疗靶区，提高了靶区勾画的准确性。采用IMRT技术给予肿瘤高危区所需的足够剂量可以更好避免正常脑组织受到不必要的高剂量照射。另外，本研究结果较文献生存率稍高，还可能与本组资料中Ⅲ级胶质瘤比例较高有关。本研究Ⅲ级胶质瘤占58.6%，Ⅳ级占41.4%，而既往多数关于高级别胶质瘤的研究，Ⅳ级胶质瘤患者比例较高。
复发因素分析中，肿瘤分级、肿瘤最大径、年龄、辅助化疗在本组研究中是影响预后的因素。研究显示，胶质瘤级别越高，恶性度越高，预后也越差[9]。本组研究提示病理分级是影响预后的因素，这一结论与文献研究结果是一致的[12]。本研究单因素及多因素分析中，肿瘤最大径 < 6 cm预后要优于≥6 cm的患者，提示肿瘤最大径越长，瘤体负荷越大，预后越差。单因素及多因素分析均发现 < 50岁组具有更好的预后，与Chen等[13]的研究是一致的。单因素分析显示接受替莫唑胺辅助化疗疗效优于未行辅助化疗，而接受1~3个周期与4~6个周期之间的生存获益未显示出差异。多项研究报道同步放化疗联合辅助化疗与单纯放疗相比较有明显优势，而在同步放化疗基础上具体应增加辅助化疗的周期数尚无定论。另外，本研究中，性别、伴有癫痫发作、病灶数量、是否累及多个脑叶、是否跨中线均未对预后产生影响，这一结果与多项研究[4、9]结果也是一致的。
国内外研究表明，肿瘤全切是高级别胶质瘤的独立预后因素[14-15]。由于HGG的浸润性膨胀性生长，完全切除肿瘤较为困难。对于是否全切，推荐HGG术后(＜72 h)复查增强MR。遗憾的是，本研究收集的部分资料未行术后(＜72 h)MRI，对是否有残留很难界定，因此，无法较为准确地分析出肿瘤是否全切对生存效益的影响。此外，本研究还存在以下不足，为回顾性临床研究, 样本量较少, 随访时间太短等。因此，需要在继续随访的资料中获得更有意义的数据。
综上所述，高级别胶质瘤术后患者，治疗上推荐在术前、术后(＜72 h)及放疗前MRI指导下行调强放射治疗，并联合替莫唑胺化学治疗。其中，年龄、病理分级、肿瘤最大径、辅助化疗是与之相关的预后因素。
利益冲突 无作者贡献声明 黎珊负责收集资料、整理数据、统计分析和论文撰写；张纬建、洪金省负责论文选题、设计和论文修改；蔡传书负责协助修改论文；陈君负责协助收集数据；张海荣负责协助统计分析
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