对局部晚期的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)施以美国肿瘤放射治疗组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)制定的60 Gy群体化放疗剂量，患者的5年生存率仅有15%，且已有近20年未曾发生改变，患者局部控制失败率高达45%^[1-3]。提高患者局部控制率，有望改善患者的长期生存率。已完成的研究均表明，高剂量处方可以提高靶区的局部控制率，然而高处方剂量往往会增加危及器官放射性损伤的风险^[4]。如何在保证安全情况下进行剂量提升至关重要。为此，本研究基于正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)的标准摄取值(standard uptake values，SUV)梯度，研究局部晚期NSCLC靶区剂量提升的可行性及剂量学特点。

1.病例选择：选取2014年10月至2016年6月在山东省肿瘤医院不能手术接受放射治疗的Ⅲ期NSCLC患者29例。年龄37~82岁，中位年龄为50岁，其中男18例，女11例。纳入标准：不能手术的Ⅲ期NSCLC患者，无原发肿瘤手术史，肿块直径大于3 cm，放疗前接受¹⁸F-FDG PET/CT扫描。

2.PET/CT图像获取及GTV勾画：所有患者的PET/CT图像获取均由Philips Gemini TF PET/CT机(荷兰Philips公司)获取采集。患者空腹6 h以上，血糖水平正常，静脉注射¹⁸F-FDG 4.4 MBq/kg，平静休息60 min后，行CT和PET胸部断层显像，所有图像均采用呼吸门控技术获得，PET图像经衰减校正、迭代法重建后行多层面、多幅显像，并与CT图像进行融合，图像清晰。根据PET图像的代谢信息及CT图像的解剖信息勾画大体肿瘤靶区(gross tumor volume, GTV)，经两位高年资放疗科医生共同修改确认靶区，以减少主观因素影响。

以最大标准摄取值的50%(50% SUV_max)和75% SUV_max为阈值勾画代谢活性亚区域靶区，以0~50% SUV_max区域、50%~75% SUV_max区域以及75% SUV_max以上区域作为3个剂量提升亚区域，分别定义为GTV1、GTV2、GTV3。根据患者模拟定位数据确定外放边界，在GTV、GTV1、GTV2及GTV3前后左右方向外扩0.9~1.0 cm，头脚方向外扩1.3~1.5 cm，得到计划靶区(planning target volume，PTV)，PTV1、PTV2、PTV3。勾画危及器官:肺、心脏、脊髓等。

3.计划制定及剂量计算：所有治疗计划均在Eclipse(Version 13.5, 美国瓦里安公司)治疗计划系统中完成，均为6野逆向调强放疗计划。

计划1：给予PTV 60 Gy的处方剂量，并设置66 Gy的剂量上限。剂量归一点设为PTV的平均剂量，为常规治疗计划。

计划2：给予PTV1、PTV2及PTV3设置处方剂量梯度为60~66 Gy、66~72 Gy、≥72 Gy。剂量归一点设为PTV3的平均剂量，为剂量提升计划。

两种治疗计划的射野角度保持不变，采用6 MV X射线、AAA优化模式进行剂量计算，处方剂量线包绕95%的靶区体积。

4.危及器官剂量限制：肺的平均剂量 < 20 Gy，至少接受20 Gy的靶体积V₂₀ < 25%；脊髓的最大剂量 < 42 Gy；心脏的平均剂量 < 30 Gy，V₃₀＜40%。

5.计划评估：利用剂量体积直方图(dose-volume histogram, DVH)评估治疗计划，对PTV及危及器官进行剂量学分析，统计靶区2%的PTV体积接受的剂量(D₂)及平均剂量，肺剂量体积参数包括V₂₀、V₃₀及平均剂量，心脏剂量体积参数包括V₃₀、V₄₀及平均剂量以及脊髓最大剂量，计算靶区覆盖度及剂量均匀性指数(HI)。

6.统计学处理：所有数据均采用SPSS 19.0进行分析。计量资料以x±s表示。两个治疗计划间剂量参数间差异的比较经正态性检验符合正态分布，采用配对t检验，各亚区域间差异的比较经方差齐性检验采用方差分析，两组间比较采用SNK-q检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

1.所有患者体积及亚区域体积比：入组患者GTV、GTV1、GTV2和GTV3体积的平均值为49.9、34.8、9.7和2.9 cm³，各亚区域占肿瘤总体积的体积比分别为65.6%、19.3%、8.1%。PTV、PTV1、PTV2、PTV3的体积分别为191.6、95.7、43.1和46.4 cm³，PTV1、PTV2、PTV3分别占总体积的体积比分别为46.7%、22.9%、26%，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 所有患者各靶区体积及体积比(x±s) Table 1 The target volume and volume ratio of all patients(x±s) 靶区 体积(cm3) 体积比(%) PTV 191.6±136.7 - PTV1 95.7±79.5 46.70±12.40 PTV2 43.1±32.9 22.90±6.70 PTV3 46.4±35.5 26.00±9.70 GTV 49.9±53.5 - GTV1 34.8±39.8 65.60±16.70 GTV2 9.7±13.7 19.30±8.10 GTV3 2.9±3.9 8.10±8.70 注：“-”为无数据

表 1 所有患者各靶区体积及体积比(x±s) Table 1 The target volume and volume ratio of all patients(x±s)

2.靶区D₂ 及平均剂量比较：相对于计划1，计划2将PTV、PTV1、PTV2、PTV3的D₂由65.4、65.1、65.3、65.3 Gy提升到78.5、69.7、74.4、80.2 Gy，剂量提升率分别为20%、7.1%、13.9%、22.8%；各区域的平均剂量由63.2、62.7、63.5、63.8 Gy提升到68.8、64.4、70.0、75.8 Gy，剂量提升率分别为8.9%、2.6%、10.2%、18.9%。PTV2与PTV3的D₂及平均剂量提升显著，提升率均超过10%，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两种治疗计划D2及平均剂量比较(Gy，x±s) Table 2 The comparison of D2 and the average dose between the two treatment plans(Gy, x±s) 计划 PTV PTV1 PTV2 PTV3 D2 Dmean D2 Dmean D2 Dmean D2 Dmean 计划1 65.4±0.5 63.2±0.4 65.1±0.6 62.7±0.3 65.3±0.6 63.5±0.3 65.3±0.5 63.8±0.4 计划2 78.5±2.6 68.8±1.1 69.7±1.8 64.4±0.9 74.4±1.6 70.0±0.8 80.2±1.5 75.8±0.4 t值 -57.6 -28.3 -16.0 -10.7 -43.9 -44.8 -53.2 -157.9 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表 2 两种治疗计划D2及平均剂量比较(Gy，x±s) Table 2 The comparison of D2 and the average dose between the two treatment plans(Gy, x±s)

3.剂量分布与SUV分布的关系：计划2中各亚区域的最大剂量及平均剂量随SUV值的梯度呈现逐渐提升的趋势，最大剂量与平均剂量在PTV3达到最大，各亚区域间的剂量比较，差异有统计学意义(F=18.7，P < 0.05)。计划1中各亚区域的D₂ 与平均剂量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

4.靶区覆盖度与均匀性指数：计划1与计划2相比，PTV的靶区覆盖度间无明显差异(P>0.05)，均匀性指数(HI)间比较，差异有统计学意义(t=23.3，P < 0.05)，计划2由于最大剂量的提升，HI下降约16.4%。

5.危及器官受量：相对于计划1，计划2降低了肺V₂₀、心脏V₄₀，而轻微提高了肺、心脏的平均剂量及脊髓的最大剂量，上述参数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两种计划危及器官受量的比较(x±s) Table 3 The comparison of dose of organs at risk between two plans(x±s) 计划 肺 心脏 脊髓 Dmax(Gy) Dmean(Gy) V20(%) V30(%) Dmean(Gy) V30(%) V40(%) 计划1 8.9±2.8 16.2±5.7 10.8±3.4 7.5±5.4 6.1±6.2 3.3±3.9 25.5±12.6 计划2 9.0±2.8 15.8±5.4 10.7±3.5 10.1±14.5 6.0±6.0 3.0±3.6 26.1±13.7 t值 -0.3 1.9 0.5 -0.6 0.8 2.6 -2.0 P值 0.768 0.069 0.642 0.314 0.445 0.063 0.127

表 3 两种计划危及器官受量的比较(x±s) Table 3 The comparison of dose of organs at risk between two plans(x±s)

对于局部晚期的NSCLC患者来说，放疗通过联合化疗、生物靶向治疗等可以起到控制肿瘤原发灶，减少远处转移，延长患者生存时间的作用, 这已经得到了广大医患的认可，然而局部控制失败仍是导致患者治疗失败的主要原因之一。传统放疗中，大约45%甚至更高的患者出现局部控制失败^[5-7]。Aupérin等^[8]通过荟萃分析发现，对于接受放化疗的Ⅲ期NSCLC患者，生存获益很大程度上得益于局部控制的改善。提高肿瘤的局部控制率有望进一步改善患者的治疗效果。

Ⅲ期NSCLC作为异质性程度最显著的一组肿瘤，给予靶区均匀一致的60 Gy处方剂量，因不能同步杀死肿瘤细胞，导致局部控制失败。局部剂量不足是导致局部控制失败的主要原因，提高局部控制失败高风险区域的辐射剂量，或许能提高肿瘤靶区的局部控制率。Kong等^[6]的研究表明，提高肿瘤靶区的放疗剂量63~103 Gy可显著提高肺癌患者的局部控制率和长期生存率，5年总生存率最高可达28%，局部控制率达49%。Martel等^[9]的研究表明，用传统分割模式给予NSCLC肿瘤靶区84 Gy的处方剂量，可以实现超过50%的肿瘤局部控制率，证明NSCLC局部控制率与照射剂量有关。Schild等^[10]在北美癌症治疗组(north central cancer treatment group，NCCTG)N0028研究中通过提高患者处方剂量将Ⅲ期NSCLC患者中位生存期从17~24个月提升到39.8个月。由此可见，在保证安全的情况下，采用高剂量放疗方案可提高患者的局部控制率，改善患者生存。

PET图像可反应肿瘤靶区的生物代谢信息，FDG摄取程度可反应肿瘤细胞代谢程度。目前研究表明NSCLC放疗后局部复发主要集中于PET图像中具有高摄取的区域^[11]。Aerts等^[12]通过对比NSCLC患者放疗前后FDG PET/CT发现，放疗后残余的FDG阳性区域与放前50% SUV_max高摄取区域存在很大的相关性，重叠分数超过70%。因此，通过对患者放疗前靶区50% SUV_max及以上区域进行剂量加量，有可能会改善患者的局部控制。欧洲一项基于PET图像对NSCLC患者肿瘤靶区或者肿瘤靶区内超过50% SUV_max的区域进行剂量提升的研究，初步结果表明，这种方法是可行的且没有显著增加危及组织受量^[13]。Kelsey等^[14]研究证实将处方剂量提升到74 Gy时，急性放射性食管反应发生率很低；然而RTOG实验表明对于Ⅲ期NSCLC患者进行74 Gy放疗时则有增加患者不良反应发生的风险^[15]。因此，在保证安全和传输精度的前提下提升肿瘤靶区整体和局域的放射剂量，将对提高放疗效果有重要作用。

本研究中，计划1通过限制靶区总剂量，限制高剂量区的出现，对患者实施均匀的群体化剂量，可以降低OAR放射性损伤风险。而计划2中，根据PET图像勾画的代谢活性亚区域，给予各亚区域不同的靶区剂量，使靶区剂量按照靶区SUV值的梯度进行靶向分布。通过对具有高复发风险的高代谢亚靶区体积进行剂量提升，降低剂量提升体积，从而保证OAR的受量在正常范围内。

本研究结果表明，两种计划方式中计划2可有效提升靶区最大剂量和平均剂量，PTV1、PTV2、PTV3的最大剂量和平均剂量呈梯度性提升。剂量分布图显示，靶区剂量按照SUV梯度分布，SUV值较低的区域，靶区剂量同样很低，反之亦然。本研究中，计划1与计划2的PTV靶区剂量覆盖度差异无统计学意义，60 Gy等剂量线可包绕95%的PTV体积，表明计划2的所有治疗计划均能满足靶区最低剂量要求。因计划2的靶区剂量由SUV值梯度引导进行剂量提升，随着靶区剂量的提升，HI下降显著，HI下降约16.4%。汪隽琦等^[16]通过对比食管癌两种调强放疗计划的剂量差异发现，降低靶区剂量的均匀性有利于靶区剂量递增及OAR的保护。而本研究的方法为放射剂量的不均质分布起了导向作用，避免了剂量提升的盲目性和高剂量对周围组织的损害。

在肿瘤患者的放疗中，导致患者治疗失败的另一主要原因是放疗并发症的发生，如放射性肺炎，放射性心脏损伤等，急性重症放疗并发症有致死的可能^[17-18]。安全提升靶区剂量的关键是保证危及器官的安全性。本研究结果中，根据PET/CT的SUV梯度提升靶区剂量，PTV3剂量提升至81.9 Gy时，危及器官辐射剂量未见明显增加，部分患者的辐射剂量下降。

由本研究结果可知，如果靶区体积足够大、SUV梯度足够高，在保证照射剂量安全的情况下，可以设置多个剂量梯度引导靶区剂量提升，使复发风险高的区域接受更高的剂量辐射，保证复发风险低的区域及危及器官辐射剂量不超标，从而达到同步杀死肿瘤细胞的效果。

综上所述，基于PET图像的标准摄取梯度引导的靶区剂量靶向性提升是可行的，在不增加危及器官受量的前提下，可对代谢活性高的亚区域进行剂量提升。靶区剂量分布的改善有望改善肿瘤局部控制率。