2017, Vol. 37
放射治疗作为与手术、 化疗并称的肿瘤3大治疗手段之一,在临床工作中往往单独使用或与化疗联合。传统观念认为放疗在杀伤肿瘤细胞的同时,也损伤了机体免疫功能[1]。近来研究发现,放疗在控制局部病灶的同时,可通过释放肿瘤相关抗原及一系列免疫刺激信号,激活细胞免疫反应,引起非照射区域肿瘤的缩小,称之为"远隔效应"[2]。远隔效应的出现不仅让放疗突破了局部治疗的范畴,而且为晚期肿瘤患者的治疗提供了新的方向。但远隔效应在临床上并不常见[3],反映出放疗对免疫激活能力的不足。目前,越来越多的研究表明,免疫治疗可增强放疗诱导的免疫反应[1],但二者如何有效地联合成为亟待解决的问题。本文对放疗联合免疫抗肿瘤相关理论及治疗策略做一简述,期望能为临床相关治疗策略提供参考。
一、 肿瘤与免疫逃逸正常人体每天约有1014个细胞处于分裂中,其中约107~109个细胞可发生突变,免疫系统通过免疫监视功能识别和清除这些突变的细胞以维持机体的生理平衡[4]。但尽管如此,突变的细胞仍难以被完全清除,最终发展为恶性肿瘤。Vesely等[5]认为在经历了清除期、 均衡期之后,肿瘤细胞将逃脱免疫监视,克服免疫对其的抑制作用,实现免疫逃逸,即发生"肿瘤免疫编辑"。
肿瘤免疫逃逸机制十分复杂,涉及多个环节。抗原调变作为肿瘤细胞的特性,可导致肿瘤相关抗原丢失,使其免疫原性下降,不能被机体免疫系统识别[6]。此外,肿瘤细胞可通过下调MHC-I分子和抗原加工处理关键分子,抑制抗原的提呈;下调B7等共刺激分子及ICAM-1等黏附分子,抑制T细胞的活化;下调Fas分子及上调PD-L1分子抑制T细胞的效应。异常增生的肿瘤血管使T细胞趋化障碍,难以进入肿瘤,而肿瘤微环境中的IL-10、 TGF-β等抑制性细胞因子及Treg、 MDSC、 M2等免疫抑制细胞也共同促进了肿瘤免疫逃逸的发生[7]。目前,研究者们正试图通过阻断上述免疫逃逸途径,解除免疫抑制状态,从而达到利用机体自身免疫系统杀伤肿瘤的目的[8]。
二、 放疗对抗肿瘤免疫的影响放疗对肿瘤细胞的杀伤会导致耐受性死亡、 免疫原性死亡及免疫原性调变3种结果[9]。其中,免疫原性死亡的本质在于肿瘤细胞经过射线等应激作用后,在释放新抗原的同时,也产生一系列免疫刺激信号,激活固有免疫,并进一步活化特异性T细胞免疫应答[10]。
放疗可通过上调MHC-Ⅰ分子,诱导钙网蛋白转移、 释放HMGB1、 ATP等信号激活树突状细胞(DC),促进抗原的提呈[11-12];上调共刺激分子B7-1及黏附分子ICAM-1、 LFA-3的表达,增强共刺激信号,促进T细胞的活化[13-14];上调Fas和NKG2DL分子,分别促进特异性细胞毒性T细胞(CTL)对MHC-Ⅰ表达肿瘤细胞和固有免疫中自然杀伤细胞(NK)对MHC-Ⅰ缺失肿瘤细胞的杀伤[15-16]。低剂量放疗可使巨噬细胞向M1转化,分泌NO促进血管正常化,同时放疗也可释放CXCL16等趋化因子招募T细胞[17-18],而放疗诱导产生的IFN-γ也能够促进MHC分子表达和抗原提呈,并增强CTL功能[19]。但放疗同样具有免疫抑制作用:放疗引起的DNA损伤和ROS释放分别激活肿瘤细胞释放CSF-1和TGF-β,导致免疫抑制细胞Treg及MDSC募集[20-21];上调的PD-L1也会抑制效应T细胞杀伤作用,使T细胞耗竭[22]。
三、 放疗联合免疫抗肿瘤策略虽然在理论上放疗诱导的免疫反应在清除残留肿瘤细胞,降低复发转移率方面的意义更大[23],但目前的临床观察主要还是体现在远隔效应上,而单独放疗所产生的远隔效应却仅见个案报道。分析其原因,一方面由于患者自身肿瘤经抗原调变后,抗原丢失,免疫原性减弱,另一方面则由于单独放疗产生的免疫促进作用不足以抗衡其产生的抑制作用。放疗可以释放肿瘤新抗原进入免疫系统,但能否真正产生抗肿瘤免疫却取决于正、 负免疫信号之间的博弈。免疫治疗的加入正是作为"推动者",增强正性信号,抑制负性信号[24]。
1. 促进肿瘤抗原提呈:DC是目前抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞,不仅能刺激初始T细胞的活化、 增殖,而且对启动特异性免疫应答也至关重要[4]。虽然放疗诱导产生的钙网蛋白、 HMGB1、 ATP等物质能提高DC功能,但可能并不足以激发其抗肿瘤免疫作用。通过采取某些治疗手段增加机体DC数量或进一步增强DC功能,将在一定程度上提升机体的抗原提呈能力,进而增强特异性免疫应答。
FMS样酪氨酸激酶3配体(Flt3-L)是一种DC生长因子,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也可促进DC的生成、 分化和增殖,二者均可导致DC数量的增多。Demaria等[25]对乳腺癌荷瘤小鼠一侧肿瘤行照射联合腹腔注射Flt3-L治疗,结果未照射肿瘤的生长也出现明显抑制。但在同时种植乳腺癌和淋巴瘤的小鼠中,对乳腺癌病灶进行照射,淋巴瘤却没有出现抑制,提示放疗诱发免疫应答的特异性。Golden等[26]先后入组41例至少3个病灶的患者,对1个病灶行35 Gy/10次放疗,皮下注射GM-CSF 125 μg/m2共14 d,3周重复一次。结果11例(25%)出现"远隔效应",而且这些患者总生存期相对更长。研究还发现中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)越高者,预后更差,一定程度上反映了机体免疫与预后的关系。
CpG寡脱氧核苷酸是与DC表面Toll样受体9(TLR9)结合的DNA合成序列,可通过激活DC功能促进抗肿瘤免疫。放疗联合CpG寡脱氧核苷酸较单独放疗大大降低了纤维肉瘤小鼠达到50%肿瘤治愈的放疗剂量TCD50,再次种植肿瘤时表现出的抵抗反应,提示联合治疗产生了特异性免疫记忆[27]。理论同样应用到临床中,对皮肤T淋巴瘤和B淋巴瘤患者的一处病灶行2 Gy×2次放疗,放疗前、 后瘤内注射TLR9激动剂1次,后持续8周。2个临床试验的总有效率分别为35.7%和27%,病理染色显示放疗病灶中Treg明显降低,而DC较前增多[28-29]。除了肿瘤内注射TLR9激动剂外,放疗联合TLR7激动剂Imiquimod治疗转移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ临床试验(NCT01421017)正在进行,传统抗蛔虫药物左旋咪唑也被认为可激动TLR活化DC,若临床显示获益,将大大减轻患者的经济负担[30]。
2. 动员和激活T细胞:对T细胞的活化体现在增强活化信号、 阻断抑制信号两个方面。CTLA-4单抗Ipilimumab是最早进入临床的免疫检查点阻断剂,放疗上调的B7-1正是CD28与CTLA-4的共同配体,二者作用相反,但CTLA-4的亲和力更高,因此,放疗同时阻断CTLA-4对增强T细胞活化的共刺激信号很有必要[31]。放疗联合CTLA-4抑制剂较单独放疗明显抑制了肺癌小鼠的肿瘤生长并延长了小鼠的存活时间,单独阻断CTLA-4并没有出现类似获益。当使用CD8抗体耗竭CD8+T细胞后,明显抑制了联合治疗的疗效,表明其抗肿瘤免疫效应主要由CD8+T细胞介导[32]。
黑色素瘤是Ipilimumab最早的适应证,1例患者脑转移后接受颅内SRS和Ipilimumab治疗,除了1处盆腔淋巴结复发并手术切除外,已无病存活7年;另一例患者对肝内7处中的2处转移灶行18 Gy×3次放疗,放疗前后各注射2次Ipilimumab,1年后肝内所有转移灶及腋窝转移淋巴结均消失,可见放疗联合CTLA-4单抗表现出的显著效果[33-34]。在放疗联合Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的Ⅰ期临床试验中,共纳入22例患者,结果4例(18%)患者的非照射病灶缩小,另有4例(18%)患者维持不变[35]。此外,全脑放疗或SRS联合Ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移的Ⅰ期临床试验(NCT01703507)也已开始[36]。
Golden等[37]报道了1例全身多发转移的难治性肺腺癌患者,对肝转移灶进行6 Gy×5次放疗,同时输注Ipilimumab,1年后所有病灶完全缓解,并观察到外周血中淋巴细胞绝对值升高,肿瘤组织中CD8+T细胞浸润增多。随后在其开展的Ⅱ期临床试验中,联合治疗非小细胞肺癌的客观有效率达到33%,而同类药物Tremelimumab单药对非小细胞肺癌仅为4.8%,进一步证实了这一联合方案的有效性[38-39]。除此之外,OX-40、 4-1BB、 IDO等靶点的相关药物也在活化T细胞方面有着重要作用,将为联合放疗提供新的思路[2]。
3. 促进T细胞杀伤活性:放疗导致肿瘤微环境中血管的正常化以及CXCL16等趋化因子的增多使活化T细胞更好地浸润到肿瘤组织中,Fas表达上调也增强了活化T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,但放疗同样引起了免疫抑制分子PD-L1的上调[22]。最近研究认为PD-L1的上调表达一定程度上代表抗肿瘤免疫的激活[23],肺癌组织中PD-L1表达越高,接受PD-1单抗治疗预后越好的现象也间接支持这一观点。既然放疗可诱导效应T细胞浸润及PD-L1上调,那么在利用其招募T细胞的同时,阻断PD-1/PD-L1通路消除后者引起的免疫抑制作用,从而增强CTL对肿瘤细胞的杀伤活性。
在乳腺癌和结直肠癌小鼠模型中,照射联合PD-L1抑制剂与单独照射、 单独药物相比,肿瘤体积明显缩小,进而发现联合治疗能促进TNF-α释放,并抑制MDSC[22]。PD-1单抗Nivolumab的单药临床试验在黑色素瘤、 肾癌、 非小细胞肺癌分别获得28%、 27%、 18%的有效率[40],还有大部分患者并没有从阻断PD-1/PD-L1通路中获益。在53例接受放疗联合PD-1单抗的转移性黑色素瘤患者中,序贯组和同步组对于照射灶的有效率分别为44%和64%[41]。一项放疗联合PD-L1单抗durvalumab的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,在可评价的病灶中,照射灶的客观有效率为60%,疾病控制率高达100%,非照射灶虽然没有缩小,但有71%保持稳定[42]。目前,约有20多项放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验正在进行中,其中放疗联合Pembrolizumab治疗非小细胞肺癌(NCT02444741)和小细胞肺癌(NCT02402920)的Ⅰ/Ⅱ期临床试验也已经开始[2],理论上的可行性需等待这些临床试验结果的验证。
4. 阻断免疫抑制成分:TGF-β作为肿瘤细胞分泌的细胞因子之一,在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用[21]。Zhao等[43]在研究循环血液中TGF-β1含量与局部晚期非小细胞肺癌放疗的预后之间的关系时发现,TGF-β1降低的患者无进展生存(PFS)和总生存期(OS)明显延长。因此,放疗同时抑制肿瘤细胞释放的TGF-β也能够进一步提升抗肿瘤免疫。对乳腺癌荷瘤小鼠腹腔注射TGF-β阻断剂,24 h后行8 Gy单次或12 Gy×3次放疗,结果单独放疗较单独注药能更好地抑制肿瘤生长,而联合治疗组抑制效果更加明显。在不联合放疗的情况下,将TGF-β阻断剂的剂量增加10倍后,仍没有表现出其对肿瘤的抑制作用,间接表明了放疗在联合治疗模式必不可少的作用[44]。基于基础实验的结果,一项放疗联合TGF-β抑制剂Fresolimumab治疗转移性乳腺癌的临床试验(NCT01401062)正在入组,试验先后对2处病灶行7.5 Gy×3次放疗,临床试验的结果仍需耐心等待。另外,最近研究发现低剂量环磷酰胺在抑制Treg及MDSC中也能起到一定作用,许多正在进行的放疗联合免疫的临床试验都将低剂量环磷酰胺加入到联合治疗模式中[36, 45]。
四、 结语目前,多个放疗联合免疫的临床试验在纽约大学、 斯坦福大学、 美国国立癌症中心等世界顶尖医疗机构注册展开[36]。但这些临床试验大多仅仅依靠经验来制定放疗分割模式、 免疫治疗剂量以及二者联合次序等,并没有充分的循证医学证据[23]。虽然目前更倾向于大分割放疗,但低剂量放疗也有促进免疫应答的作用,而且不同联合免疫治疗方案所适合的最佳分割模式可能也不一样[11, 15, 46]。纽约大学Demaria等[24]将肿瘤分为免疫阻斥和免疫抑制型,尝试针对不同肿瘤选择不同的联合免疫治疗模式,但如何将理论应用于实践,仍然有很长的路要走。希望在不断的尝试和探索后,放疗联合免疫的抗肿瘤模式能真正通过基础理论向临床实践转化,在未来肿瘤治疗中发挥重要作用。
利益冲突 作者无利益冲突,排名无争议。作者的配偶、 工作伙伴或子女不存在影响研究结果的财务关系作者贡献声明 杨柳负责本论文的设计及撰写;朱曦龄在论文撰写过程中给予指导;黎功提出整体布局及思路并参与论文的修改
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