小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占肺癌总数的15%~20%,其生物学行为表现为侵袭性强,恶性程度高,倍增时间短,早期即可出现血行转移,约60%患者确诊时已有远处转移^[1]。TNM分期系统引入小细胞肺癌的分期后,手术治疗的作用即被重新评估。有关手术联合化疗与放疗联合化疗治疗局限期小细胞肺癌(limited-stage SCLC,LS-SCLC)的结果目前报道不多。本研究回顾性分析230例局限期小细胞肺癌的临床资料,按照TNM分期标准将治疗前临床Ⅰ~Ⅲ期的患者分为手术联合化疗(S+C)组与放疗联合化疗(R+C)组并进行比较研究,探讨其预后生存及其相关的影响因素。

1.临床资料:2006年1月至2011年12月在河北医科大学第四医院接受根治性治疗的局限期小细胞肺癌230例,其中男158例,女72例;年龄范围22~73岁,中位年龄54.5岁。所有病例均经组织或细胞病理学证实为小细胞肺癌。根据局部治疗方式不同分为两组,S+C组121例,R+C组109例,采用2010版AJCC肺癌分期标准,两组比较均采用术前临床分期。Ⅰ_A期9例,Ⅰ_B 期25例,Ⅱ_A期14例,Ⅱ_B期41例,Ⅲ_A期95例,Ⅲ_B期46例,两组临床资料列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 230例小细胞肺癌患者临床资料 Table 1 Characteristics of the 230 patients with LS-SCLC 临床因素 S+C组 R+C组 χ2值 P值 性别 男 75 83 5.349 0.023 女 46 26 年龄 ＜60岁 81 73 0.000 1.000 ≥60岁 40 36 肿瘤部位 中央 67 100 38.142 0.000 周围 54 9 病变位置 左肺 62 53 0.157 0.792 右肺 59 56 T分期 T1+T2期 92 54 17.359 0.000 T3+T4期 29 55 N分期 N0～1 76 23 40.690 0.000 N2～3 45 86 临床分期 Ⅰ+Ⅱ期 68 21 67.317 0.000 ⅢA期 52 43 ⅢB期 1 45 化疗周期 ＜4 37 39 0.701 0.483 ≥4 84 70 ECOG评分 0 86 65 6.812 0.039 1 29 27 2 6 17 注：S+C组.手术联合化疗组；R+C组. 放疗联合化疗组

表 1 230例小细胞肺癌患者临床资料 Table 1 Characteristics of the 230 patients with LS-SCLC

2.手术联合化疗组术前分期与术后病理分期对比:术后分期仍参照TNM分期标准,术前临床Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ期患者中,术后41例分期有变化,临床分期符合性为74%(表 2)。Ⅰ_A期符合性为87%,Ⅰ_B期为83%,Ⅱ_A期60%,Ⅱ_B期为70%,Ⅲ_A期为75%。

表 2(Table 2)

表 2 患者手术联合化疗组术前临床分期 与术后病理分期对比 Table 2 Comparisn of clinical and surgical-pathologic staging in the resection plus chemotherapy group 术前临床 分期 术后病理分期 ⅠA ⅠB ⅡA ⅡB ⅢA ⅢB 合计 ⅠA 7 1 0 0 0 0 8 ⅠB 2 15 0 1 0 0 18 ⅡA 0 2 9 2 1 0 15 ⅡB 0 0 2 19 6 0 27 ⅢA 0 0 2 6 39 5 52 ⅢB 0 0 0 0 0 1 1 合计 9 18 13 28 46 6 121

表 2 患者手术联合化疗组术前临床分期 与术后病理分期对比 Table 2 Comparisn of clinical and surgical-pathologic staging in the resection plus chemotherapy group

3.治疗方案:S+C组121例中根治性肺叶切除82例,其中左肺肺叶切除29例,右肺肺叶切除53例;行全肺切除者39例,左全肺切除33例,右全肺切除6例。化疗方案采用EP(依托泊甙100 mg/d,第1~5天;顺铂20 mg/d,第1~5天)或EC(依托泊甙100 mg/d,第1~5天;卡铂0.1 g/d,第1~5天)方案,每21~28天为1周期,化疗周期数为1~10个不等,中位周期数为4个。R+C组109例中诱导化疗+同期放化疗23例,同期放化疗+巩固化疗31例,诱导化疗+同期放化疗+巩固化疗55例,化疗方案同上。放疗采用三维适形或调强放疗,射线能量为6 MV的X射线,靶区范围包括原发病灶及转移淋巴结,原则上不行淋巴引流区预防照射,仅对病灶局部及转移淋巴结进行照射,单次剂量1.8~2.0 Gy,要求95%PTV得到的处方剂量范围为50~73 Gy/25~36次,中位剂量56 Gy,1次/d,5次/周,常规分割照射。

4.统计学处理:采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析,采用Kaplan-Meier进行生存分析,采用Log-rank法进行单因素分析,Cox比例风险模型进行多因素分析,计数资料采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

1.随访及总生存:截至2014年12月,230例患者失访7例,随访率96.9%。随访期为1~100个月,中位随访期为24个月。230例中167例出现进展,局部复发59例,远处转移151例(其中脑转移发生率71/151),43例患者同时出现局部复发和远处转移。全组1、 3、 5年生存率分别为87.0%、 38.9%、 25.4%,中位生存期26个月。

2.不同局部治疗方式预后生存的分层分析:S+C组和R+C组1、 3、 5年生存率分别为91.7%、 47.0%、 33.9%和81.7%、 27.1%、 23.7%,两组比较差异有统计学意义(χ²=11.711,P<0.05),见图 1。按照TNM分期分层,发现Ⅰ＋Ⅱ期患者S+C组的生存率明显好于R+C组,两组比较差异有统计学意义(χ²=7.851,P<0.05),见图 2,而Ⅲ_A期患者两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图 1 两组小细胞癌患者总生存的比较 注:S+C组.手术联合化疗组; R+C组.放疗联合化疗组 Figure 1 Comparison of survival rate between different treatment modality in LS-SCLC

图 2 Ⅰ+Ⅱ期小细胞癌患者两组总生存的比较 Figure 2 Comparison of survival rate between different treatment modality in LS-SCLC of stageⅠ+Ⅱ

3.放疗联合化疗组不同治疗模式的生存率:接受放化疗的109例患者中按治疗模式分为A组:诱导化疗+同期放化疗23例,B组:同期放化疗+巩固化疗31例,C组:诱导化疗+同期放化疗+巩固化疗55例,3组生存率差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.预后生存的影响因素:单因素分析显示病变部位、 T分期、 N分期、 TNM分期、 化疗周期数、 治疗方式对局限期小细胞肺癌的预后均有明显影响,见表 3。进一步行Cox风险模型多因素分析,结果仅TNM分期是独立性影响因素(RR=1.735,P<0.05,95%CI 1.407~2.141)。

表 3(Table 3)

表 3 患者预后生存的单因素分析 Table 3 Factors associated with survival by univarate analysis in LS-SCLC 项目 例数 中位生存(月) 生存率(%) χ2值 P值 1年 3年 5年 性别 男 158 24 84.2 35.3 23.1 2.867 0.090 女 72 28 93.1 46.4 28.8 年龄(岁) ＜60岁 154 25 89.0 36.2 23.0 0.867 0.352 ≥60岁 76 26 82.9 41.0 36.6 病变部位 中央 167 22 84.4 34.5 19.7 9.693 0.002 周围 63 42 93.7 50.4 39.3 病变位置 左肺 115 26 87.8 39.6 24.1 0.023 0.880 右肺 115 23 86.1 35.9 26.9 T分期 T1+T2 146 29 92.5 47.2 33.1 16.583 0.000 T3+T4 84 17 77.4 24.0 10.3 N分期 N0～1 99 38 87.9 53.3 38.0 18.3 0.000 N2～3 131 20 86.3 27.3 13.4 TNM分期 Ⅰ+Ⅱ期 89 38 89.9 58.2 42.5 30.566 0.000 ⅢA期 95 20 87.4 26.1 12.3 ⅢB期 46 26 80.4 20.0 20.0 化疗周期 ＜4 76 19 72.4 27.7 21.6 6.528 0.011 ≥4 154 29 93.5 44.4 30.8 4～6 127 31 92.9 47.0 33.1 1.388 0.239 ＞6 27 24 96.3 31.9 17.0 治疗方式 S+C 121 33 91.7 47.0 30.9 11.711 0.001 R+C 109 19 81.7 27.1 23.7 注：S+C组.手术联合化疗组；R+C组. 放疗联合化疗组

表 3 患者预后生存的单因素分析 Table 3 Factors associated with survival by univarate analysis in LS-SCLC

小细胞肺癌占肺癌总数的15%~20%^[1-2],与其他类型肺癌相比,侵袭性极高,如不治疗中位生存期仅2~4个月^[3]。手术治疗普遍推荐应用于早期非小细胞肺癌,而小细胞肺癌仅推荐适用于T_1~2N₀M₀的病例,主要原因为早期即可出现远处转移。故单纯的局部治疗手段如手术或放疗不能取得长期生存,必须结合全身的化疗联合局部治疗才能使小细胞肺癌获得局部控制和长期生存。局部治疗如手术或放疗的效果是否存在差异,尤其是将2010版AJCC TNM分期应用于小细胞肺癌的分期后,手术治疗的作用如何,目前此方面报道不多^[4-6],本研究比较了局限期小细胞肺癌手术联合化疗和放疗联合化疗的预后生存情况,结果显示手术参与时似乎有较好疗效,但进一步分析比较两组患者的临床资料发现手术联合化疗组中早期病例的比例明显高于放化疗组,这也是影响预后生存最主要的因素。分层分析发现,Ⅰ+Ⅱ期患者手术联合化疗组的1、 3、 5年生存率显著高于放疗联合化疗组,而Ⅲ_A期患者中两组的生存率差异无统计学意义,这说明对于Ⅰ、 Ⅱ期小细胞肺癌患者手术介入可能会使生存获益,但对于偏晚的Ⅲ期患者,应该以放化疗联合方法为主,手术不应再介入,这与文献^{[3, 6]}报道结果一致。本研究中手术联合化疗组ECOG评分高于放疗联合化疗组,说明手术联合化疗组患者身体状况更好,合并症更少。手术联合化疗组患者生存率偏高可能与此相关。

Tsuchiya等^[3]研究表明,Ⅰ期SCLC患者手术优于放化疗,而Ⅱ期及Ⅲ_A期中手术联合化疗与放化疗均取得较好疗效。Schreiber等^[4]报道863例局限期小细胞肺癌的治疗结果,手术组的中位生存期和5年生存率分别为28个月和34.6%,非手术治疗的分别为13个月和9.9%,二者比较,差异有统计学意义(P<0.05)。周宗玫等^[7]对临床Ⅰ、 Ⅱ期小细胞肺癌患者的研究显示,手术+化疗±放疗与化疗+放疗+化疗两组的1、 2、 3年生存率分别为96％、 70％、 58％和94％、 74％、 55%,结果显示手术+化疗±放疗和化疗+放疗+化疗对临床Ⅰ、 Ⅱ期小细胞肺癌的治疗均有较好的疗效和预后。这些研究均为回顾性研究,采用了各种不同联合化疗的综合治疗模式,因此,不同局部治疗联合全身化疗多种治疗模式进行前瞻性随机分组研究是非常必要的。

车娟娟等^[8]对局限期小细胞肺癌预后影响因素的分析中显示TNM分期是预后的独立影响因素,与本研究结果一致。近年来相关研究报道局限期小细胞肺癌(T_1~4 N_0~3 M₀)中位生存期及3年生存率分别为15~20个月和20%~40%^[9-10]。不同临床分期的患者采用不同的治疗方式,对患者预后具有重要影响。2015年小细胞肺癌NCCN指南中对手术的适应证限制较为严格,仅限于T_1~2N₀期的病变,提示手术治疗能使部分早期SCLC患者获益。本研究中,S+C组中仍有Ⅲ_A期患者52例,5年生存率10.6%,与放化疗(25.1%)比较尽管差异无统计学意义,但仍认为此类患者行放化疗即可取得较好疗效。从预后影响因素中看出,化疗大于4周期要优于少于4周期的预后,同时4~6周期与6周期以上的总生存差异无统计学意义。

同期放化疗应用于局限期小细胞肺癌可抑制肿瘤加速再增殖,提高局部控制率,进而改善长期生存。沈捷等^[11]将176例LS-SCLC患者分为同步放化疗组、序贯放化疗组及单纯化疗组,结果显示3组有效率分别为87.3%、 71.2%、 60.0%,中位生存期分别为30.6、 23.1、 19.1个月,3组间差异均有统计学意义(P<0.05)。刘维帅等^[12]研究认为,局限期小细胞肺癌行诱导化疗2~3周期后无论是否有效,都应尽快开始肺病变局部放疗。本研究中,放化疗的109例患者中按治疗模式分诱导化疗+同期放化疗组、 同期放化疗+巩固化疗组和诱导化疗+同期放化疗+巩固化疗组,3组生存率差异未见统计学意义,可能与病例数偏少有关。小细胞肺癌脑转移发生率较高^[8],本组研究资料显示脑转移发生率47%,是治疗失败的主要原因,建议行局部治疗加全身化疗后行全脑预防性照射,降低脑转移的发生率。两组病历均有脑预防照射病例,比例基本相同,此方面资料另文发表。

本研究存在的不足:1 本组的研究资料为回顾性的数据分析,病历资料中的预后因素分布不均,病例数偏少。2 治疗模式中两组分期不完全对等,手术联合化疗组期别偏早,而放疗联合化疗组Ⅲ期所占比例较大,这有可能导致分析的结果中放疗联合化疗治疗模式的优势被掩盖。3手术联合化疗组的病理均为术后病理,病理类型较为明确,而放疗联合化疗组的病理均为纤维支气管镜咬检或穿刺细胞学检查,可能会有部分与小细胞肺癌混合的病理类型,对分析结果产生影响。4手术联合化疗组中共8例行术后辅助放疗,其中Ⅲ期行术后辅助放疗3例,考虑病例数较少未对此进行统计分析。

总之,对早期(Ⅰ、 Ⅱ期者)小细胞肺癌且心肺功能较好的患者可行手术联合术后化疗,Ⅲ_A期患者则应以放疗联合化疗为标准治疗方案,并且减少了手术的创伤,保存了患者的免疫功能,利于疾病控制。分期仍然是小细胞肺癌的独立性预后因素。