恶性肿瘤发生远处转移属于病变晚期,约占转移瘤的50%,而脊柱是骨转移的好发部位^[1-2]。脊柱转移瘤的临床症状主要是疼痛,姑息性放射治疗可以止痛,但止痛缓慢且维持时间短,而阻止脊柱破坏达到长期缓解疼痛及防止骨相关事件需要较高剂量,由于常规三维放疗适形性差及脊髓放疗敏感性,剂量提高会引起放射性脊髓损伤导致瘫痪等严重不良反应,因此,有必要探索一种"高效低毒"的放疗方案。容积旋转调强放射治疗(volume modulated arc therapy,VMAT)是一种新型技术,其特点是加速器在360°旋转连续照射过程中,照射野形状、 大小、 剂量率等均处于不断变化中,其剂量分布优,单次治疗时间短^[3]。鉴于此,将VMAT应用于脊柱转移瘤放射治疗可在提高肿瘤靶区剂量的同时,降低脊髓等危及器官剂量,减少放疗不良反应。本组采用符合容积旋转调强放射治疗条件的20例脊柱转移瘤患者进行分析,探讨近期疗效,明确其在脊柱转移瘤临床实践中的可行性。

1. 临床资料: 分析2014年8月—2016年4月在解放军306医院放疗中心符合行VMAT治疗条件的脊柱转移瘤患者20例,所有患者均签署知情同意书,其中男性10例,女性10例。年龄39~65岁,中位年龄50岁。原发灶类型:肺癌8例,乳腺癌4例,前列腺癌4例,胃肠道肿瘤2例,其他2例。转移瘤部位:颈椎1例,胸椎8例,腰椎8例,骶椎3例。按世界卫生组织疼痛程度分级法,20例患者的疼痛分级为:0级疼痛0例,Ⅰ级疼痛2例,Ⅱ级疼痛4例,Ⅲ级疼痛14例。KPS评分＞60分14例,≤60分6例。病灶部位之前接受过治疗情况:单纯接受过手术的有2例,未接受过放疗和手术的有18例。脊髓神经损伤分级:A级0例,B级1例,C级1例,D级4例,E级14例。患者行VMAT前均接受过镇痛治疗。

2. 治疗方法:采用瑞典医科达Axesse直线加速器对脊柱转移区域进行局部放疗。根据患者脊柱CT图像勾画靶区。大体肿瘤体积(GTV)包括全部大体肿瘤、 硬膜外和椎旁侵犯病变。临床靶体积(CTV)为影像学上病变的椎体及上下各半个椎体的体积。考虑到器官的运动以及日常摆位的误差将CTV外扩5 mm为计划靶区(PTV)。患者接受45~60 Gy/15~20次,放疗前均给予唑来膦酸每次4 mg,用100 ml的0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注,滴注时间不少于15 min,每4周给药1次,共4次。将脊髓设置为危及器官,运用VMAT容积旋转调强技术,可将脊髓掏出于靶区之外,形成"掏心"照射,将靶区剂量提高,脊髓受量较少。本组脊髓最大受量为40 Gy,PTV靶区覆盖率为100％。

3. 随访:主要研究终点为疼痛完全缓解,次要研究终点为患者死亡。采用NRS评估放疗前,放疗1、 2、 3和4周,放疗后1、 3和6个月及末次随访疼痛缓解情况;采用骨转移瘤生存质量(EORTC QLQ-BM22)量表^[7]同期评估患者的生活质量情况;采用脊髓神经损伤Frankel分级评估放疗前后脊柱转移瘤脊髓神经功能;计算生存期;放疗中及放疗后放射性损伤及并发症按美国放射肿瘤协作组及欧洲癌症治疗研究组织(RTOG-EORTC)^[8]急性损伤分级标准及晚期放射性损伤分级标准进行评定分级。

4. 疼痛分级及评价

(1) 根据主诉疼痛的程度分级法(verbal rating scale,VRS)^[4]。0级为无疼痛;Ⅰ级为轻度疼痛,可以忍受,不影响睡眠,可正常生活;Ⅱ级为中度疼痛,疼痛明显,睡眠受干扰,需用非阿片类止痛药、 镇静药、 安眠药;Ⅲ级:重度疼痛,疼痛剧烈并伴有植物神经紊乱,睡眠严重受干扰,需用阿片类药物止痛。疼痛疗效评定以治疗后完全无痛为完全缓解(CR);较治疗前明显减轻,睡眠基本不受影响,无需增加疼痛药为部分缓解(PR);疼痛较治疗前减轻,但仍明显,睡眠受干扰为轻度缓解(MR);与治疗前比较无减轻为无效(NR)。CR+PR＝总有效率,治疗结束后进行评价。

(2) 量化疼痛强度采用疼痛程度数字化评估法(numerical rating scale,NRS)^[5],数字分级法用0~10代表不同程度的疼痛,0为无痛,1~3为轻度疼痛;4~6为中度疼痛;7~9为重度疼痛;10为剧痛。疗效评价标准^[6]:显效,疼痛减轻≥2个级差;有效,疼痛减轻≥1个级差;无效,疼痛减轻<1个级差或不减轻或加重。显效+有效=总有效率,治疗结束后进行评价。

5. 生活质量: EORTC QLQ-BM22量表是目前国际上广泛应用的骨转移瘤生存质量评分量表。包括4个板块22个问题(问题1~5为疼痛部位评估,问题6~8为疼痛程度评估,问题9~16为功能评估,问题17~22为社会心理评估)。所有问题分为4个等级:完全没有、 轻微、 较严重及很严重,分别设为1~4分,将各板块的问题得分相加即可得到该板块的评分,所有问题得分相加即为总分^[7]。

6. 功能状态:采用Karnofsky功能状态评分标准,无任何症状为100分最高,死亡为0分最低,10分1个等级。得分越低,健康状况越差^[8]。

7. 神经功能评价:按照美国脊髓损伤学会(America spinal injury association,ASIA)制定的脊髓神经损伤分级标准(改良的Frankel指数)^[9]。比较患者治疗前后的脊髓神经损伤分级。视治疗后的分级比治疗前的分级提高一个级别以上为有效。

8. 统计学处理:采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数(n)、 百分比(%)表示,组间比较采用卡方检验;计量资料以Kolmogorov-Smirnov检验正态性,对于符合正态分布的数据以x±s表示,组间比较采用配对设计资料的t检验;对于非正态分布的数据以中位数M(25%~75%)表示,采用非参数Mann-whitney U检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

1. 止痛疗效: VRS评价结果显示20例患者主诉放疗结束后疼痛部分缓解13例,完全缓解5例,总有效率为90%。

NRS评分结果显示,放疗后较放疗前疼痛评分明显下降。放疗1和4周疼痛评分明显下降(t=15.98、 27.57,P<0.05),差异均有统计学意义,疼痛缓解维持至随访结束,见表 1。疼痛缓解伴强阿片类止痛药使用的下降,放疗后6个月内强阿片类止痛药使用人数由16/20例下降至6/18例,差异有统计学意义(χ²=8.46,P<0.05)。至随访结束,脊柱转移瘤无疼痛患者数由0/20例增加至10/14例,差异有统计学意义(χ²=20.24,P<0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 20例脊柱转移瘤患者放疗前与放疗后 不同时间NRS评分(x±s) Table 1 Mean NRS pain scores of 20 spinal metastases patients before and after radiotherapy(x±s) 时间 例数 NRS 评分 t值 P值 放疗前 20 6.50±0.51 - - 放疗后1周 20 4.30±0.47 15.98 <0.001 2周 20 3.45±0.51 22.55 <0.001 3周 20 2.70±0.47 24.42 <0.001 4周 20 2.50±0.51 27.57 <0.001 1个月 20 2.60±0.50 39.00 <0.001 3个月 20 1.90±1.07 18.01 <0.001 6个月 18 1.33±1.28 16.38 <0.001 随访结束 16 0.46±0.78 28.85 <0.001 注：NRS.疼痛程度数字化评估法。“-”表示无数据

表 1 20例脊柱转移瘤患者放疗前与放疗后 不同时间NRS评分(x±s) Table 1 Mean NRS pain scores of 20 spinal metastases patients before and after radiotherapy(x±s)

2. 生活质量评估:EORTC QLQ-BM22生活质量数据显示,放疗结束后患者在疼痛部位、 程度和功能方面较放疗前均获得明显改善(t=11.57、 10.18、 16.16、 21.51,P<0.05),差异有统计学意义,维持至随访结束,社会心理方面变化不大(P>0.05),见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 20例脊柱转移瘤患者放疗前与放疗后不同时间EORTC QLQ-BM22生活质量评分(x±s) Table 2 Mean EORTC QLQ-BM22 scores of 20 spinal metastases patients before and after radiotherapy(x±s) 时间 例数 疼痛部位 疼痛程度 功能 社会心理 总分 放疗前 20 7.55±0.69 5.50±0.49 16.80±1.11 16.53±0.50 46.50±1.50 放疗结束 20 5.75±0.44a 3.65±0.49b 12.40±0.50c 16.55±0.51 38.35±0.99d 放疗后1个月 20 5.25±0.44a 3.40±0.50b 2.20±0.41c 16.55±0.51 37.40±0.88d 3个月 20 5.30±0.47a 3.30±0.47b 11.55±0.51c 16.50±0.51 36.65±0.88d 6个月 18 5.22±0.43a 3.33±0.49b 12.61±0.50c 16.56±0.51 37.72±0.83d 随访结束 16 5.14±0.36a 3.86±0.66b 13.50±0.52c 16.57±0.51 39.00±1.12d 注： 与放疗前同项目比较，at=11.57、 15.66、 14.05、 14.40、 12.02，P<0.05;b t=10.18、 10.23、 11.00、 10.72、 7.02； ct=16.16、 16.16、 23.03、 13.20、 13.20; d t=21.51、 23.23、 23.90、 23.17、 15.46,P<0.05

表 2 20例脊柱转移瘤患者放疗前与放疗后不同时间EORTC QLQ-BM22生活质量评分(x±s) Table 2 Mean EORTC QLQ-BM22 scores of 20 spinal metastases patients before and after radiotherapy(x±s)

3.功能状态评价:功能状态恢复较慢,放疗后6个月脊柱转移瘤患者KPS评分较放疗前有所增加,差异有统计学意义(t=-3.94,P<0.05),见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 20例脊柱转移瘤患者放疗前与放疗后不同时间 KPS评分情况(x±s) Table 3 Mean KPS scores of 20 spinal metastases patients before and after radiotherapy(x±s) 时间 例数 KPS评分 t值 P值 放疗前 20 68.50±7.45 - - 放疗结束 20 69.50±6.86 -1.45 >0.05 放疗后1个月 20 70.00±6.49 -1.83 >0.05 3个月 20 73.00±5.71 -3.94 >0.05 6个月 18 71.50±5.87 -2.85 <0.05 随访结束 16 76.43±4.97 -11.78 <0.05 注：“-”表示无数据

表 3 20例脊柱转移瘤患者放疗前与放疗后不同时间 KPS评分情况(x±s) Table 3 Mean KPS scores of 20 spinal metastases patients before and after radiotherapy(x±s)

4. 脊髓神经功能评价:至放疗结束,所有脊髓神经功能缺陷的患者均得到了改善,1例放疗前B级的患者放疗后为C级,1例放疗前C级的患者放疗后为D级,4例放疗前D级的患者放疗后为E级。

5. 随访:至2016年7月末次随访结束,14例存活,2例已生存18个月,1例出现肿瘤进展;6例死亡,均死于全身多发转移或恶病质或脏器功能衰竭,无治疗相关性死亡。中位生存期10个月。

脊柱转移瘤患者最常见症状是疼痛^[10-11],剧烈疼痛严重影响患者日常生活及行走能力,明显降低患者的生活质量^[12]。常规放疗虽能有效止痛,但由于脊髓受照剂量的限制导致常规放疗剂量低、 止痛缓慢且易复发,而VMAT技术能够很好地保护脊髓并且给予靶区高剂量照射从而达到脊柱转移瘤区域疼痛迅速缓解且维持时间久的目的^[11-13]。本研究采用NRS及EORTC QLQ-BM22量表评估脊柱转移瘤患者疼痛缓解及生活质量改善情况,而且频繁评估便于及时捕捉VMAT治疗后脊柱转移瘤患者的疼痛及其他症状的好转时间及维持时间,结果显示放疗结束后NRS疼痛评分及EORTC QLQ-BM22生活质量评分较放疗前明显降低。20例患者中10例患者在放疗1周内疼痛明显缓解,8例患者在放疗2周内明显缓解,2例患者在放疗2周后明显缓解,至放疗6月后NRS评分明显下降,仅1例出现肿瘤进展及疼痛加重,服用强阿片类止痛药。

最新的研究表明,脊柱转移瘤病灶接受高剂量放射治疗后疼痛迅速缓解,一般1~2周内疼痛缓解,而常规低剂量放疗4~6周疼痛缓解^[14-15],本研究结果显示,20例患者放疗1周后NRS评分明显下降。晚期骨转移瘤患者的疼痛严重影响患者的生活质量^[15],而本研究至随访结束,无疼痛人数明显减少,比例达到71%,生活质量明显提高。强阿片类止痛药因其不良反应亦可降低疼痛患者生活质量,而高剂量放疗可以缓解骨转移瘤患者的疼痛而且止痛维持时间久,减少强阿片类止痛药的使用,提高疼痛患者的生活质量^[15-16]。本研究数据显示,放疗后6个月,18例患者NRS评分明显下降,止痛药的使用人数明显下降,生活质量均得到改善。

生活质量受很多因素影响,如疾病本身、 心理因素、 社会因素等^{[13, 15]},因此,对患者生理、 心理、 社会功能全方位的评估很重要。EORTC QLQ-BM22生活质量量表(简称QLQ-BM22)是目前国际上广泛应用的骨转移瘤生存质量评分量表^[7],详细、 全面地反映了骨转移瘤患者的生活质量。本研究显示,除在社会心理方面变化不大,疼痛部位、 疼痛程度、 功能较放疗前均获得明显改善,生活质量明显得到提高。此外,脊柱转移瘤患者功能状态受多种因素影响,因此恢复慢,至放疗后6个月功能状态较前有所改善。至随访结束,14例患者存活,6例死亡,中位生存时间为10个月。

本研究的结果与其他研究者报道的一致^{[15, 17]},显示VMAT治疗脊柱转移瘤不仅有效而且安全,放疗前脊髓神经功能缺陷的患者放疗后均得到了改善,个别患者照射区皮肤出现Ⅱ度放射性皮肤反应,无Ⅲ度放射性皮肤反应。所有患者均未出现放射性脊髓损伤、 病理性骨折等晚期放射性损伤。

本研究也有一定的局限性,样本量少且缺少对照组,然而,不得不承认VMAT治疗脊柱转移瘤的安全有效性,其在肿瘤生长的控制上有可观的临床效应,主要表现为照射区病灶疼痛的缓解,如Leor等^[12]的报道。同时,VMAT治疗脊柱转移瘤降低了脊髓等危及器官的照射剂量,提高了肿瘤的照射剂量,治疗效果显著。另外,本研究的每个脊柱转移瘤患者在放疗期间及放疗结束后的各个时间段能同时多个症状纵向地和放疗前对比,形成自身对照。因此,VMAT能迅速缓解脊柱转移瘤患者疼痛,增强患者治疗信心,明显提高患者生活质量,而且不良反应小,是一种安全、 有效的治疗方式。