颅脑放疗是治疗各种脑部肿瘤的主要手段之一，但可能会发生不同程度的放射性脑损伤，尤其是对学习记忆和情绪信息处理的关键脑区-海马，其临床表现和受损机制是近年的研究热点。本文参阅国、内外专家和学者的研究结果及文献资料，对放射性海马功能障碍的研究现状进行分析和探讨。

一、 颅脑放疗引起的海马功能障碍

1. 颅脑放疗对认知功能的影响：放疗引起的认知功能损伤最常见的症状包括言语记忆、空间记忆、注意力及解决新问题能力的减退^[1]。既往的临床研究报道，在长期存活的接受放疗的脑部肿瘤患者中认知功能障碍的发生率高达50%～90%^[2]。Rao等^[3]报道给予1月龄C57BL/6小鼠全脑照射(D_T=20 Gy/5次)后1和5个月，均观察到依赖海马的学习能力渐进性减退。海马结构是与人脑记忆及神经发生密切相关的重要结构，是学习记忆的结构基础，也是认知功能形成过程的关键环节，且是对射线比较敏感的区域。基于临床前研究结果，多位学者曾提出放疗导致的认知功能障碍是射线选择性损伤海马结构的结果。临床试验也证实海马和颞叶受照的剂量与认知功能障碍有着密切关系，认知功能损伤的程度与辐射剂量具有剂量-效应关系^{[1, 4]}。该损伤对远期记忆损害较轻，主要影响近期记忆，导致学习新事物、新技能的能力障碍。临床中观察到放射性认知功能障碍对生活质量的影响较大，而生活质量已成为放疗疗效中仅次于生存率的重要评价指标^[1]。因此，积极探寻放射性海马认知功能障碍具有重要意义。

2. 颅脑放疗对抑郁发生的影响：Shekelle等^[5]早在1981就曾报道根据17年随访结果，发现伴有抑郁症的肿瘤患者死亡率是其他肿瘤患者的2倍，提示在治疗肿瘤的同时控制抑郁症状的重要性。与临床研究报道全脑放疗后患者出现抑郁症状相一致，在一些动物实验中发现电离辐射后也出现情感障碍。Dulcich和Hartman^[6]证实接受2 Gy质子剂量照射的大鼠2个月后出现抑郁样行为；同样Son等^[7]报道接受单次剂量10 Gy γ射线照射后的成年鼠在1、3个月后均发生抑郁样行为。然而，Wong-Goodrich等^[8]应用单次剂量5 Gy的X射线照射大鼠在悬尾实验中并没有观察到抑郁样行为，只是在实验早期观察到些许的行为异常。此外，Pereira等^[9]指出很难确认肿瘤患者放疗后出现抑郁症状的原因及机制，因为肿瘤患者常伴有严重的负面情绪，患者对预期治疗的恐惧和精神压力带来的负面影响远超于肿瘤治疗引起的不良作用。因此，目前对于全脑放疗是否会发生抑郁是有争议的，需要更为严谨的实验来证实。最近，研究的热点关注于情感与认知方面^[10]。因为情感和动机密切相关，动机又与认知紧密相连，因此，认为抑郁可能与放疗后引起的认知功能损伤有一定相关性。

二、 颅脑放疗引起海马功能障碍的发病机制

1. 海马神经发生：对于放射性认知功能障碍发病机制的研究，血管损伤及脱髓鞘病变等传统学说已逐渐被取代，神经元成为放射性损伤的重要靶细胞。最近几年，关于电离辐射损伤神经干/前体细胞，特别是影响神经发生的研究已成为该领域最为重要的内容^[11]。研究发现成年啮齿类动物海马受到电离辐射后神经发生降低，并呈剂量依赖性^[12-13]。Raber等^[14]在2004年应用单次剂量10 Gy照射成年鼠，在照射后3个月数据显示DG区增殖细胞明显减少，巴恩斯迷宫实验结果提示其出现认知功能障碍。同年，Rola等^[15]在研究中发现给予小鼠(21 d龄)单次剂量5 Gy照射后，海马神经发生降低，并出现依赖海马的记忆功能障碍。此后的一系列研究均提示海马神经发生与认知功能损伤的相关性显著。目前，普遍观点认为神经和精神类疾病如痴呆及抑郁都涉及到海马的神经发生障碍^{[9, 16]}。Vaidya等^[17]研究组证实在抑郁症的动物模型中海马神经发生明显降低，并认为这是抑郁症可能的发病机制。最近也有报道成年鼠接受单次剂量10 Gy的γ射线颅脑照射后的1、3个月后发生抑郁样行为，并伴有海马区神经发生障碍^[7]。

虽然业已证实运动和丰富环境(如生活环境的改善、动物间进行更复杂的社会交往等)可以改善放射性海马功能障碍，但是对于海马神经发生在此过程中的影响仍有争议。有些学者认为，海马神经发生在此过程中起至关重要的作用^[18-20]，但也有部分学者认为它起到的作用微乎其微^[21-22]。产生这两种不同的声音原因有：不同的实验条件(包括行为学方法、动物种属、射线的类型及剂量不同)；在海马神经发生程度与行为学改变之间缺乏对齐研究。但同时也有研究显示皮质酮大鼠中，氟西汀的药效在射线处理后受到抑制，提示在抑郁症中存在依赖和非依赖神经发生的机制^[12]。因此，放疗性海马功能障碍的发病机制中除了神经发生外尚有其他机制亟待研究。

2. 神经营养因子：诸多的研究结果表明，全脑放疗可引起海马依赖性行为障碍，包括认知功能受损和出现抑郁样行为^{[4, 7]}。尽管学习和记忆形成的具体分子机制尚未完全明确，但目前认为记忆的形成需要基因的转录、新蛋白形成和即刻早期基因，如活动调节细胞骨架相关蛋白(Arc)、c-fos和zif268，这些即刻早期基因参与随后突触活动。全脑放疗可抑制海马 齿状回(DG)区Arc mRNA和蛋白水平的表达，这种表达的变化可导致行为障碍。Ji等^[18]和Oh等^[23]的研究指出，全脑放疗可导致记忆和学习障碍，同时海马区脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和环腺苷酸反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化水平降低，BDNF的即时释放又与CREB的活化密切相关，这个过程是通过CREB自身磷酸化调节即刻早期基因的转录来实现，提示BDNF可能参与了放射性认知功能障碍的发生。

临床报道指出，抑郁症患者海马体积变小，并出现海马依赖性记忆功能的减退，并且DG区BDNF的mRNA表达水平降低，提示BDNF表达的变化可能是其发病的原因^[24]。研究证实，运动、饮食等因素与脑内BDNF的表达相关^[18]。然而，也有一些研究表明5～15 Gy全脑照射后小鼠的BDNF表达降低，没有观察到活动能力及进食状况受到影响^{[18, 23, 25]}，却出现了抑郁样行为^[7]。基于上述研究结果，单次剂量＜15 Gy的全脑放疗对BDNF表达的影响明显高于对活动能力和进食状况的影响。因此，放疗后BDNF的变化被认为是辐射诱导引起脑功能障碍的关键因素之一。前期的动物实验表明在放疗后1周和1个月海马DG区神经元的树突形态发生了变化^[26]。BDNF参与了树突棘数目和形态形成的过程，因此，BDNF的表达变化及下游信号转导通路的激活被认为是电离辐射后树突棘密度变化的可能机制，尽管其分子机制尚不明确^[27]。上述证据表明，BDNF参与了海马依赖性学习记忆以及情感的调节过程。

3. 神经炎症反应

(1) 氧应激：既往的观点认为电离辐射引起的氧应激导致认知功能障碍和抑郁的发生。但是，随着研究的不断深入，发现长期的慢性氧应激，如敲除超氧化物歧化酶(SOD)，却可能通过提高机体对氧应激的适应能力缓解放射性认知功能障碍的发生^[28]，说明氧应激与放射性海马功能障碍的关系较为复杂。

(2) 炎症相关因子：Lee等^[29]给予小鼠单次剂量10 Gy全脑照射后24 h内，海马区的促炎症相关因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1和MCP-1的mRNA水平表达显著增高。然而，Son等^[7] 报道给予单次剂量10 Gy照射后1、3个月，小鼠海马区并未观察到上述因子表达有明显变化。

(3) 小胶质细胞：既往研究证实，照射后的急性期及慢性期均伴有小胶质细胞的激活，这可能与海马神经发生和认知功能下降有关^{[15, 30]}。但有研究表明，抗炎药过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-δ)激动剂可以抑制海马小胶质细胞活化，却不能缓解放射性认知功能障碍^[31]，而血管紧张素系统药物虽不能减轻神经炎症反应，却可以缓解放射性认知功能障碍^[8]。上述矛盾提示小胶质细胞活化与放射性海马功能障碍的关系仍有待进一步研究。

(4) 星形胶质细胞：大脑受损后星形胶质细胞增生、活化，同时伴有胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达上调。早期的一些研究在照射后大鼠中观察到星形胶质细胞的形态学改变，这与小胶质细胞被激活的过程相一致^[32]。然而，也有部分学者表示并没有证据表明照射后GFAP的mRNA水平及GFAP+星形胶质的细胞数增加^{[7, 33]}。

4. 其他：放射性海马功能障碍的发病机制除了上述细胞和分子学机制外，尚包括：①血管损伤学说。该学说认为射线能引起血管内皮细胞损伤，进而导致血管损伤引起神经组织缺血、水肿，血管周围间隙渗出明显，晚期血管壁变性坏死，瘢痕形成，导致血管狭窄，进而影响脑局部血流，最后发展到晚期迟发性坏死。血管损伤是晚期迟发反应期的主要病理基础，可以解释潜伏期长及照射区以外脑组织继发性损害的特点。②免疫损伤学说。放射照射可使脑组织内脂质、蛋白发生变性，继而成为抗原物质启动自身免疫应答机制，最终导致严重的放射性脑损伤。③脱髓鞘病变等传统学说。

三、 放射性海马功能障碍的治疗

1. 运动和丰富环境：尽管放疗导致的海马功能障碍的发病机制尚不明确，但是已有许多学者关注于如何提高海马神经发生及BDNF的表达。既往的一些报道显示，给予单剂量5 Gy照射后，通过自愿运动和丰富环境可以改善大鼠的记忆功能，同时海马区神经发生增加^{[8, 19]}。BDNF在脑内海马组织中表达最高，由于BDNF在神经功能中的诸多作用，因此，许多研究试图通过提高BDNF的表达来改善全脑放疗所致的海马功能障碍。Boehme等^[34]对大鼠采用自愿转轮运动(voluntary wheeling exercise)后其海马组织中BDNF表达上调，DG区神经发生增加。在放射性脑损伤的研究中，本课题组较早报道了BDNF在电离辐射诱导海马区神经发生损伤过程中的关键作用，并分别通过药物干预及增强运动改变BDNF表达，一定程度上提高了海马神经发生，改善大鼠认知功能障碍^{[18, 35]}。

2. 神经干细胞移植：在放射性认知功能障碍的干预与治疗的研究中，神经干细胞移植有望减轻或改善实验动物认知功能的下降。Acharya等^[36]向照射后的大鼠脑内移植人神经干细胞，结果发现移植后1至4个月内恢复了海马神经发生，改善认知功能障碍。尽管有动物实验的证据，但是这些成果要想进行转化医学研究开始临床试验，必须要克服医学操作安全性以及临床价值评价等一系列的难题。目前，对于神经干细胞移植的应用存在许多争议，全脑放疗后DG区存活的植入的神经干细胞数目无明显变化，但神经干细胞向神经元分化率与未照射组相比降低81%^[37]；体外培养的神经干细胞因为传代过多而活力下降,生物学性状部分改变；移植的神经干细胞的定向分化诱导,微环境中神经营养因子的调控；移植神经干细胞后的安全性及功能恢复的评价标准尚无法确定。综上所述，神经干细胞移植应用于临床治疗放疗性海马功能障碍仍需众多基础研究的证据支持。

3. 抗炎治疗：抗炎治疗可缓解放疗急性反应已经在动物实验中证实是有效的^[38]。有报道称血管紧张素转换酶抑制剂可以缓解放疗诱导的神经发生障碍和炎症反应。此外，一种选择性针对小胶质细胞分泌炎性因子的抑制剂(MW01-2-151SRM)可以缓解照射后神经炎症反应，并在照射后6及9个月认知功能障碍得到改善^[39]。另一种抗炎药物(L-158,809)虽然可以缓解全脑放疗所致的认知功能障碍，但是海马区小胶质细胞的激活并没有被抑制^[40]。因此，尽管有许多研究旨在减轻放射性脑损伤，但在选择性针对抗炎治疗中仍需要进一步的研究阐明慢性炎症在此进程中扮演的作用，包括促炎因子及小胶质细胞的活化。

4. 其他：石榴具有强大的抗氧化作用，将其喂食于照射后的大鼠，在悬尾实验中发现可以明显改善放疗所致的抑郁样行为^[19]。具有抗炎抗变态反应及抗氧化效应的黄酮类化合物黄芩素被用来治疗放疗诱导的认知功能障碍，并认为其可能通过BDNF和CREB信号通路来实现^[23]。非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂-美金刚能有效改变突触功能和长时程抑制，临床实验研究结果表明实施全脑放疗的患者在治疗开始口服美金刚可以有效延缓放射性认知功能障碍的发生，并降低其发生率^[41]。

四、 小结

在现代化诊治模式与技术条件下，放射性脑损伤的临床特征在近10年也发生了明显的变化。一些回顾性、观察性临床研究表明，过去典型的放射性坏死与脱髓鞘病变的发生率明显下降、严重程度减轻，而治疗相关的大脑认知功能障碍则逐步成为关注的热点。近来的研究发现，在接受颅脑放疗的患者中，辐射引起的海马损害是神经认知功能下降的主要原因，主要表现在对学习和记忆的影响。尽管其发病机制尚不十分明确，但现有观点普遍认为与海马神经发生、神经营养因子及神经炎性反应密切相关。目前针对放射性海马功能障碍的可能发病因素，实验研究已经摸索出一些有效的防治策略，部分研究成果已经进入临床实验阶段。综上所述,深入研究放射性海马认知功能障碍的发病机制，可以作为预防和治疗放射性脑损伤的重要研究策略，对于提高患者远期生存质量有着深远意义。

利益冲突 本人、本人家属及其他研究人员在进行该研究时，未因本人执行此研究而获得职务、金钱及其他不正当的财务利益
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