现有放射性粒子植入技术是单纯以影像(超声/CT)进行引导，其植入精度对临床经验依赖性较高。近年来有学者利用计算机辅助与快速成形技术设计制作3D打印个体化非共面(3D打印)模板辅助头颈部肿瘤粒子植入，提高了手术精确性及安全性^{[1 - 2]}。但目前国内外尚没有关于该技术的术前、术后剂量学对比报道，即术后的剂量结果是否能达到术前计划的预期，尚无文献数据。本研究目的是对比3D打印模板辅助下粒子植入的术前、术后剂量学结果，在计划层面探讨该技术在粒子植入治疗中应用的精确性，为优化植入方案、规范化粒子植入技术提供数据支持。

1. 一般临床资料：选取2015年12月—2016年3月于北京大学第三医院接受3D打印模板辅助、CT引导下放射性¹²⁵I粒子植入的恶性肿瘤患者，病例入选标准包括：KPS≥60，估计生存期＞6个月，年龄18～70岁，有病理或细胞学检查确诊，有客观可测量的肿瘤病灶，最大直径≤7 cm，有可操作的穿刺路径，没有广泛坏死和瘘，血常规、肝功能、肾功能等正常。共14例患者入组，男性5例，女性9例，中位年龄53岁(33~59岁)，中位KPS 80(70～90)，原发病变包括直肠癌(4例)、宫颈癌(4例)、肉瘤(2例)、鼻咽癌(1例)、食管癌(1例)、肾癌(1例)、间质瘤(1例)，粒子植入部位包括头颈部(2例)，胸部(2例)，盆腔(8例)，椎旁(2例)。患者全部签属知情同意书。本研究为收集剂量学数据进行分析，通过医院伦理委员会论证，免除伦理审查。根据文献报道和本中心临床经验^{[3 - 11]}，给予处方剂量为110～150 Gy。

2. 术前计划设计：所有患者术前2 d内行CT(荷兰Philips公司，Brilliance Bigbore CT)扫描，按病灶部位选择相应体位，真空垫固定，体表标记定位线及模板对位参考线。CT数据传输至近距离放射治疗计划系统(BTPS，北京天航科霖科技发展有限公司，KLSIRPS-3D)行术前预计划设计。勾画肿瘤靶区体积(GTV)和临近危及器官、设定处方剂量和粒子活度、确定插植针道(方向、分布、深度)、计算粒子数目、模拟粒子空间位置分布、GTV与危及器官(脊髓、大血管、空腔脏器等)剂量。通过优化，使GTV D_90%(90% GTV接受的剂量)尽量达到处方剂量，危及器官位于处方剂量等剂量线1cm范围之外。

3. 个体化模板设计和制作：将BTPS中的数据导入3D影像及逆向工程软件(比利时Materialise公司，Magics 19.01)行个体化模板数字建模，并加入粒子空间点坐标和针道方向点坐标信息。利用3D光固化快速成型机(上海联泰三维科技有限公司，RS 6000)和医用光固化树脂材料加工得到3D个体化模板。模板含有患者治疗区的体表特征、定位标记和模拟针道等信息。

4. 穿刺及植入粒子：操作在麻醉下进行，盆腔病灶采用椎管内麻醉(8例)，其余采用局部麻醉(6例)。将3D打印模板放置在患者治疗区的体表，借助患者外轮廓特征、定位线、模板对位参考线及摆位激光线准确对位。穿刺前行CT扫描，确认模板与肿瘤相对位置准确，若存在误差，则测量实际图像与定位图像间的误差数值并参考邻近解剖标志进行实时调整。模板准确对位后，通过模板导向孔将插植针经皮穿刺至预定深度，穿刺过程中行CT扫描验证插植针位置，必要时进行微调，最后参考术前计划及每根针在靶区内的深度，以迈克放射性粒子植入枪(美国Eckert & Ziegler BEBIG公司，Mick radio-nuclear instruments)后退式植入粒子。植入完成后再次CT扫描，观察粒子实际分布情况(是否均匀，有无脱落移位等)，若靶区内粒子分布不满意，补种粒子。

5. 术后剂量学验证及计划对比：将术后最终图象传输到BTPS，行术后剂量验证。涉及的剂量学参数包括D_90%和V_100%、V_150%、V_200%(分别为GTV接爱100%、150%、200%处方剂量的体积百分比)以及GTV最小边缘剂量(MPD)。

以适形指数(CI)评价剂量分布的适形度^[12]，CI=(VT_ref/VT)×(VT_ref/V_ref)。式中，VT为GTV体积，cm³；VT_ref 为GTV接受处方剂量的体积，cm³；V_ref 为处方剂量包含的总体积，cm³。CI为1时，处方剂量正好覆盖GTV，而GTV外体积接受剂量均低于处方剂量；CI越接近1，GTV内接受处方剂量体积越大而GTV外接受处方剂量的体积越小。

以靶区外体积指数(EI)描述靶区外接受超过处方剂量体积占靶区体积的百分比^[13]：EI＝(V_ref-VT_ref)/VT×100%。EI为0时，说明GTV外组织接受剂量均小于处方剂量；EI越大，说明GTV外接受处方剂量体积越大。

以均匀性指数(HI)用于评价剂量分布均匀性^[13]，HI=(VT_ref-VT_1.5ref)/VT_ref×100%。式中，VT_1.5ref为GTV接受150%处方剂量的体积，cm³。HI越接近100%说明GTV剂量分布越均匀。

6. 统计学处理：数据以x±s表示。采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，利用配对t检验对术后实际验证结果与术前计划所对应的参数进行比较，所有数据行单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 治疗及模板使用：设计并制作3D打印模板14块(头颈、胸部、椎旁模板各2块，盆腔模板8块)，共16个治疗区(病灶)。各治疗区粒子植入顺利，表 1例出了14例患者(16个病灶)的粒子植入详细信息。4例患者因骨髂阻挡，进行了破骨插植(编号9、12、13、14)。患者GTV平均体积为52.7 cm³(2.8～167.3 cm³)，单颗粒子平均活度0.63 mCi(0.57～0.74 mCi，1 Ci=3.7×10¹⁰ Bq)，平均穿刺10针(6～35针)，平均植入粒子56颗(13～135颗)，术后GTV D_90%为95.8～164.5 Gy。81%的GTV(13/16)术后D_90%高于处方剂量，低于处方[HJ]剂量的3个病灶(编号9、12、14)有2个为盆腔病灶、1个为胸部病灶。另外，有5例患者术后实际粒子数较预计划增加1～12颗(编号1、4、6、10，14)，1例患者术后实际粒子数较预计划减少4颗(编号12)。

表 1(Table 1)

表 1 14 例患者粒子植入情况 Table 1 Seed implantation details of 14 cases 编号 原发病 分期 部位 处方剂量(Gy) 粒子活度(mCi) 针数 粒子数(颗) GTV体积(cm3) 术前 术后 术前 术后 1 间质瘤 Ⅲ 椎旁 120 0.62 20 54 66 41.0 45.0 2 宫颈癌 Ⅱ 盆腔 150 0.63 9 33 33 17.4 18.1 3 直肠癌 Ⅱ 盆壁 150 0.63 10 43 43 31.3 33.7 4 食管癌 Ⅱ 颈部 150 0.74 21 53 58 52.7 53.9 5 直肠癌 Ⅱ 盆腔 150 0.70 10 40 40 31.9 31.0 5 直肠癌 Ⅱ 盆腔 150 0.70 7 16 16 7.0 8.1 6 宫颈癌 Ⅱ 盆腔 150 0.70 11 44 46 35.3 37.8 7 宫颈癌 Ⅱ 盆腔 150 0.58 7 34 34 18.6 19.2 7 宫颈癌 Ⅱ 盆腔 150 0.58 6 21 21 8.5 8.7 8 直肠癌 Ⅲ 盆腔 110 0.58 33 63 63 46.5 47.3 9 肉瘤 Ⅳ 盆腔 120 0.70 10 98 98 167.3 156.8 10 鼻咽癌 Ⅲ 颈部 150 0.61 7 12 13 2.8 3.1 11 宫颈癌 Ⅰ 椎旁 150 0.61 35 135 135 137.7 137.1 12 直肠癌 Ⅲ 盆腔 120 0.61 23 99 95 124.2 124.7 13 肾癌 Ⅰ 胸部 150 0.57 6 43 43 19.9 18.3 14 肉瘤 Ⅰ 胸部 150 0.57 18 96 98 101.3 106.2 注：1Ci=3.7×1010 Bq；GTV. 肿瘤靶区体积

表 1 14 例患者粒子植入情况 Table 1 Seed implantation details of 14 cases

2. 剂量学参数对比验证：16个病灶粒子植入术前设计和术后验证的各剂量学参数结果列于表 2。术后D_90%、MPD、V_100%、V_150%、V_200%的均值分别为143.8 Gy、80.5 Gy、90.5%、60.3%、36.7%，术前则分别为151.9 Gy、73.8 Gy、92.5%、63.8%、35.2%。与术前比较，术后D_90%、V_100%和V_150%均值较术前小，术后V_200%、MPD均值较术前大。术后V_100%与术前相比差异有统计学意义(t=2.451，P＜0.05)，其余参数均差异无统计学意义(P＞0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 术前、术后靶区及剂量学参数比较（x ± s） Table 2 Comparison of preoperative and postoperative dosimetry parameters （x ± s） 组别 例数 病灶体积(cm3) 粒子数(颗) D90%(Gy) MPD(Gy) V100%(%) 术前 14 52.71±51.13 55.25±34.66 151.91±13.47 73.76±19.13 92.50±2.26 术后 14 53.06±49.69 56.38±34.47 143.83±21.55 80.47±21.66 90.51±3.33 t值 -0.418 -1.322 2.087 -1.558 2.451 P值 0.682 0.206 0.054 0.140 0.027 组别 例数 V150%(%) V200%(%) CI EI(%) HI(%) 术前 14 63.76±11.37 35.15±15.07 0.67±0.13 40.30±35.49 31.25±10.99 术后 14 60.32±7.81 36.74±11.53 0.65±0.14 45.17±41.34 33.58±7.32 t值 1.433 -0.442 1.422 -0.629 -0.989 P值 0.172 0.665 0.175 0.539 0.206 注： MPD. 最小边缘剂量；CI. 适形指数；EI. 靶区外体积指数；HI. 均匀性指数

表 2 术前、术后靶区及剂量学参数比较（x ± s） Table 2 Comparison of preoperative and postoperative dosimetry parameters （x ± s）

术后CI均值较术前小(0.65 vs. 0.67)，术后EI均值较术前大(45.12% vs. 40.3%)，术后HI均值较术前大(33.58% vs. 31.25%)，两组参数差异无统计学意义(P＞0.05)。术后GTV体积均值较术前略大，但差异无统计学意义(P＞0.05)。

放射性粒子植入治疗的疗效直接取决于剂量分布，而剂量分布在很大程度上取决于插植针的空间分布(间距、深度、角度、平行程度等)^[14]。BTPS、影像引导(CT、超声)较大地提高了植入精度，但单纯依靠影像引导进行植入操作的缺陷在于对医生个人临床经验和技术依赖成分较多，不利于普及和推广；肿瘤的不规则生长加之危及器官、骨髂阻挡，限制穿刺针的插植位置；术中需多次在CT监视下调整进针角度、深度，效率偏低、增加患者并发症发生机会。鉴于以上局限性，很多情况下的植入并不能精确按照术前计划实施，术后结果与术前预期往往偏差较大。如何在术中准确达到BTPS的计划目标，是粒子植入技术研究的主要方向之一。

平面穿刺模板可提高穿刺针位置的精确度，但其在植入方向上无法灵活调整，多用于病灶形态较规则、穿刺方向单一、进针路径无危及器官阻挡的病变(如前列腺癌)。与常规平面模板不同，3D打印模板含有预设的插植针道信息和患者治疗区体表特征信息，具备了定位、定向功能。2012年张建国课题组在国际上率先报道了应用3D打印模板辅助进行头颈部肿瘤的放射性粒子植入^[15]，其术前规划只进行了针道排布设计，并没有术前粒子排布、剂量分布的详细信息，虽然术后剂量验证可以达到较好的剂量要求(100%患者的GTV D_90%高于处方剂量)，但与术前计划的一致性尚不明确。而本课题组，在国内外首次将3D模板技术推广应用至人体其他各部位，并首次详细报道了计划一致性比对的定量数据，对开展后续研究、指导临床实践有重要意义。

本研究结果表明，通过3D模板引导，粒子植入后的剂量分布，能较好地满足预计划的要求，术前、术后的多数剂量学参数差异并无统计学意义。术后D_90%、V_100%和V_150%均值较术前小，术后V_200%、MPD均值较术前大，表明术后实际GTV接受处方剂量较术前预计划略低，但GTV内部高剂量范围较术前要大。值得注意的是，其中D_90%的差异接近有统计学意义，V_100%的差异有统计学意义。进一步对比显示，共4例患者的术后D_90%和V_100%明显低于术前，其中有椎旁、胸部病灶各1例(编号1、14)，盆腔病灶2例(编号9、12)。分析其原因有：肠管运动、阻挡导致未能按预设针道的方向或深度插植；呼吸运动引起病灶位置变化，导致穿刺针植入病灶的相对位置出现偏差；病灶局部有骨髂阻挡，导致穿刺针不到位或破骨插植中穿刺针受力变形引起植入路径方向出现偏差；对于破骨病灶或存在液化坏死的病灶，实际拔针间距及粒子数目、空间分布，与术前计划未能完全吻合，这也解释了术前、术后粒子数为什么会有差异。此外，靶区的一致性也会影响手术前后剂量分布，本研究中术后平均GTV体积较术前有所增加，考虑有出血、水肿及勾画误差有关，但差异无统计学意义。

同时，术后计划的CI、EI、HI皆与术前计划差别不大。其中术后均匀性HI甚至优于术前。粒子植入治疗中HI的临床意义尚不确定，有研究认为对于肿瘤内无危及器官情况下的粒子植入，肿瘤内部高剂量区一定程度上更有利于肿瘤控制^[16]，而CI和靶区外剂量EI则是更重要的评价指标。本研究中虽术后CI较术前略差、术后EI较术前略大，但均处在无统计学差异范围内。在粒子植入中，因距离平方反比定律和指数衰减规律的作用，距源距离的稍许变化，即可导致剂量分布的明显改变，由此可以得出，采用3D模板引导，偏差已控制在较小的范围内。本科早期发表文献的数据中^[17]，术后平均V_100%约为85%，而均匀性较差，部分区域剂量过高，V_150%接近70%，V_200%也达到了52%。而本研究中的术后平均V_100%为90.5%，较前有了明显提高，平均V_150%、V_200%则分别为60.3%、36.7%，较前有了明显降低，这也间接表明，采用3D模板可以更准确地实现术前预计划的优化。

精确计划、精确插植是粒子治疗的关键。3D打印模板具有定位、定向准确的特点，术后验证实际GTV D_90%、适形度、剂量均匀性等均较好地达到了术前预计划的设计要求，为标准化、规范化粒子植入治疗提供了有效工具，有很好的应用前景。本研究后续拟继续扩大病例数，深入、细化误差对比，并在临床数据层面进一步明确其疗效及安全性。