当带电质子或重离子穿过物质时，在浅层部位剂量曲线相对保持恒定，形成低剂量平坦区，而在射程末端时，质子或重离子速度瞬间变得很低，残余能量完全释放，从而形成一个高电离密度的峰，即Bragg峰。质子及重离子放疗利用这一特性，使高剂量分布区(Bragg峰)调整嵌合在肿瘤靶区上，在三维空间上与肿瘤形状吻合，增加肿瘤剂量，减少周围正常组织器官损伤。

近年来，肿瘤的质子重离子放疗发展迅速^[1]。根据国际粒子治疗协作组(PTCOG)的统计数据，截至2014年12月，全球共48家质子重离子治疗中心正在运营，累积治疗患者已达137 179人^[2]。本文对近年来有关质子及重离子的研究做一综述。

一、 质子放射治疗研究进展

自1958年质子首次用于治疗肿瘤，至2014年底，全球已有118 195名患者接受了质子放射治疗。目前，美国医保已能覆盖多数肿瘤的质子放射治疗，多个对比质子放疗与光子放疗的Ⅲ期临床研究正在进行，国内质子放疗也越来越受到关注^[2-3]。

1. 非小细胞肺癌(NSCLC)的质子放射治疗

(1) 早期NSCLC的质子放射治疗：质子放射治疗肺癌的优势是降低周围肺、心脏及脊髓等正常组织器官的剂量，减少放射损伤。这有利于提升靶区剂量，与其他手段联合(如化疗)时患者耐受性好；另外，复发肿瘤的质子放疗可能更为安全^[4-5]。目前，对不可手术或拒绝手术的Ⅰ期NSCLC和局部晚期NSCLC的质子放疗研究相对较多^[4-5]。

对不可手术或拒绝手术的Ⅰ期NSCLC患者，光子体部立体定向放射治疗(SBRT)是最佳治疗方法。尽管剂量学研究表明，与光子治疗相比，质子治疗早期NSCLC可提高靶区覆盖率，降低危及器官剂量，但是已有的研究却似乎未能证实其临床优势。Bush等^[6]的前瞻性研究共纳入37例NSCLC患者(27例Ⅰ期，2例Ⅱ期，8例Ⅲ_a期)，接受质子放疗：51 CGE(等效⁶⁰Co剂量)/10次，或先予光子线[JP]45 Gy/10次，后质子放疗28.8 CGE/16次。治疗后2年局部控制率为87％，总生存率(OS)为31％。对不能耐受手术或拒绝手术的早期NSCLC采用70 CGE/10次的质子放射治疗，4年生存率可达51%^[7]。Kanemoto等^[8]的研究纳入74例早期NSCLC患者，外周病灶给予66 CGE/10～12次，中央型病灶给予72.6 CGE/22次。经过中位31个月的随访，5年OS为65.8％，5年局部控制率均为81.8%；共观察到约1%的3级放射性肺炎，14%的肋骨骨折。尽管数据上较光子SBRT似乎并不占优势，但上述部分研究设计年代较早，而质子放疗最近几年在技术上有一定的进步，其在早期NSCLC的地位需进一步的临床研究证实。

(2) 不可手术的局部晚期NSCLC的质子放射治疗：理论上讲，局部晚期NSCLC靶区体积更大，相邻危及器官更多，质子放疗的优势可能更大。剂量学研究表明，质子放射治疗不可手术的局部晚期NSCLC患者肺、食管、心脏和脊髓的受照剂量更低，有利于靶区加量，以期获得更好的局部控制及远期生存^[4-5]。Nichols等^[9]的剂量学研究中，8例不可手术的局部晚期NSCLC分别设计质子及光子治疗计划(3D-CRT及IMRT)。结果发现，相对3D-CRT，质子放疗V₂₀降低约29%，平均肺剂量(MLD)降低约33%；骨髓V₁₀降低约30%。相对IMRT，质子放疗V₂₀降低约26%，MLD降低约31%，骨髓V₁₀降低约27%。

临床研究也证实了质子放疗在局部晚期NSCLC治疗中的优势。Chang等^[10]的Ⅱ期临床研究共入组44例Ⅲ期NSCLC患者，质子放疗至74 CGE，同期给予紫杉醇卡铂方案化疗。中位随访时间为19.7个月，中位生存期达29.4个月。仅5例出现3级放射性食管炎，5例放射性皮炎，1例放射性肺炎。9例患者局部复发，4例淋巴结复发，19例出现远处转移。在放疗过程中，有9例因放疗中肿瘤体积改变需重新制定放疗计划。在Nakayama等^[11]的回顾性研究中，35例不可手术切除的Ⅱ或Ⅲ期NSCLC患者接受了质子放疗，中位剂量78.3 CGE。2年局部控制率65.9%，无进展生存(PFS)率为29.2%，总生存(OS)率58.9%。无3级以上的不良反应发生。Hoppe等^[12]的研究共入组不可手术的Ⅲ期NSCLC 14例，给予60或80 GyE的照射剂量；采用紫杉醇联合卡铂每周同期化疗，放化疗后序贯2周期紫杉醇/卡铂化疗。中位OS为33个月，中位PFS达到14个月，无3级以上的不良反应发生。Nguyen等^[13]前瞻性的单组观察研究，共入组不可手术的Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC 134例，质子放疗剂量为60～74 GyE/30～37次，采用紫杉醇联合卡铂每周同期化疗，Ⅱ期NSCLC患者中位OS为40.4个月，Ⅲ期患者中位OS达30.4个月。共观察到4级放射性食管炎1例，3级放射性肺炎2例，3级放射性食管炎6例，3级放射性皮炎8例。

总之，对不可手术的局部晚期NSCLC，质子放疗可减少正常组织损伤，提升肿瘤照射剂量，有较好的应用前景。但是，已发表的前瞻性研究不多，目前对比质子及光子治疗局部晚期NSCLC的前瞻性研究(如RTOG1308，NCT00915005，RTOG1308)正在进行中。

2.头颈部肿瘤的质子放射治疗：剂量学研究显示，与光子放疗相比，质子放疗可减轻正常组织如垂体、视交叉、腮腺、颞叶、海马等器官的照射剂量^[14]。已有的临床研究提示，鼻腔、鼻窦及颅底肿瘤和复发头颈部肿瘤最有可能从质子放疗中获益。相关研究正在进行中^[15]。

颅底或颈椎的脊索瘤和软骨肉瘤解剖位置特殊，外科手术切除困难，且对光子放疗不敏感，常规治疗剂量下肿瘤控制不理想，生存率较差。质子放射治疗可显著提高局部控制率，是其标准治疗手段之一。Ares等^[16]报道64例脊索瘤和软骨肉瘤患者，质子放疗剂量为68.4～73.5 GyE，脊索瘤、软骨肉瘤5年生存率分别为81%和94%；无病生存率分别为81%和100%，仅6%患者出现远期不良反应。Rombi等^[17]利用质子治疗儿童脊索瘤和软骨肉瘤，脊索瘤照射剂量74 GyE，软骨肉瘤照射剂量66 GyE，脊索瘤患者5年局部控制率和生存率分别为81%和89%，软骨肉瘤患者5年局部控制率和生存率分别为80%和75%。

筛窦肿瘤的质子放疗也具有一定的优势。Patel等^[18]的Meta分析纳入41个单组观察筛窦肿瘤质子或光子放疗的研究，发现质子放疗有可能显著提高局部控制率和无病生存率。

复发头颈肿瘤也有可能从质子放疗中获益。McDonald等^[19]报道了16例放疗后复发或进展的脊索瘤(首次接受光子或质子放疗，中位剂量75.2 GyE)，再程放疗离首次放疗中位间隔37个月，再程放疗中位剂量75.6 GyE。全组患者2年局部控制率和疾病特异生存率分别为85%和88%。3例患者发生3级以上不良反应。其他头颈肿瘤的质子放疗研究也正在进行中。

3.消化道肿瘤的质子放射治疗

(1) 食管癌的质子放射治疗：多个剂量学研究表明，食管癌质子放疗时，肺的受量优于IMRT和3D-CRT。采用笔形束扫描技术的质子调强放疗(IMPT)较IMRT显著降低了肺和心脏总剂量，而有可能降低心脏和肺的放射性损伤发生率^[20]。需要注意的是，质子放疗时，心脏后壁剂量常高于IMRT，此结构受高剂量照射后有何远期影响目前尚不清楚^[21]。

目前，关于食管癌质子放疗的疗效及安全性的前瞻性研究不多。Lin等^[22]入组62例食管癌，质子放疗剂量为50.4 GyE；所有患者均接受同期化疗。2～3级吞咽困难为43.6%,放射性食管炎为46.8%,乏力、恶心、厌食发生率分别为43.6%、33.9%、30.1%。其中29例放疗后行外科手术，病理完全缓解(pCR)率28%，与光子放疗相当。目前，比较食管癌光子及质子放疗的前瞻性研究NCT01512589正在进行中^[23]。

总之，质子放疗可能降低肺和心脏受照射剂量，减少肺和心脏的放射损伤，但剂量学优势能否转化为临床优势还有待进一步研究证实。

(2) 原发性肝癌(HCC)的质子放射治疗：我国较多HCC患者伴有肝硬化，且大多患者在放疗前已行经导管动脉栓塞(TACE)等治疗，而这些治疗可能对肝功能有影响。剂量学研究表明，质子放疗显著降低肝组织受量，从而降低肝脏放射性损伤的发生率^[24]。

Kawashima等^[25]的研究共入组60例HCC患者，质子放疗中位剂量76 GyE/20次，中位生存期41个月。放射诱发的肝病发生率约18%。而在这部分患者中，约75%患者放疗前已存在肝功能异常。剂量学研究表明，肝脏V₃₀>25%与放射诱发的肝病发生率相关。Bush等^[26]Ⅱ期临床研究入组76例HCC患者，质子放疗剂量63 GyE/15次。放疗前肝功能分级Child A、B、C的患者中位生存期分别是34、13、12个月。Fukumitsu等^[27]研究中，对距离胃、小肠、大肠等器官超过2 cm的病灶，采用66 GyE/10次的质子放疗。5年局部控制率达88%，5年生存率39%，仅3例患者发生肋骨骨折，没有出现严重肝脏损伤。如果肿瘤距肝门较近，给予72.6 GyE/22次的质子放疗，3年局部控制率为86%，3年OS为46%。没有2级以上的不良反应发生。在Lee等^[28]的回顾性研究中，对伴有门静脉癌栓的肝癌患者，质子放疗中位生存达到22个月。现阶段多个评估质子放疗HCC的安全性及有效性的研究(NCT00976898，NCT00662246，RTOG 1112)正在进行中。

(3) 其他消化道肿瘤的质子放射治疗：总的来说，对于胃癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌等肿瘤，质子放疗可能降低小肠、肝脏等组织器官剂量，但是，质子放疗剂量分布受体位变化、呼吸运动影响较大。此外，消化道肿瘤患者放疗中常会出现体重改变、腹水增减等状况，这些都有可能导致靶区剂量过高或不足。因此，在制定和实施质子放疗时，运用4D-CT以协助确定内靶区(ITV)；在勾画靶区时，给予充分的边缘，以考虑各种误差；在设计照射野时，选择合适的角度，避免干扰因素的影响；必要时可考虑采用运动控制装置。未来的技术发展可能解决上述问题^[29]。

4.其他肿瘤的质子放射治疗：剂量学分析表明，质子放疗较3D-CRT、IMRT、VMAT显著降低淋巴瘤放疗时的心脏受量，减低心血管不良反应发生率；降低乳腺剂量，减少放疗致乳腺癌的风险；降低肺受量，可能减少肺癌、肺炎、肺纤维化、血栓和呼吸困难的发生率^[30]。

质子放疗的剂量学优势对儿童肿瘤患者尤为重要。已有的研究表明，质子放疗可明显降低海马回、齿状回、室管膜下区、幕下脑和幕上脑、颞叶、垂体、视交叉等器官的平均剂量^[31-32]。Greenberger等^[33]报道32例儿童胶质瘤患者，治疗时中位年龄11岁，平均随访时间为7.6年。8年PFS和OS分别为83%和100%，对大部分患者，智商没有受到影响。此外，长期随访研究表明，质子放疗有可能降低放疗致第二肿瘤的发生率。Sethi等^[34]的研究中，55例患儿接受质子放疗，中位随访时间6.9年，31例接受光子放疗，中位随访时间13.1年。第5年时，质子诱发第二肿瘤发生率为0，显著低于光子诱发第二肿瘤的发生率14%。

此外，质子放疗可提高骨肉瘤和前列腺癌局部控制率和生存率，降低周围组织不良反应^[35-36]。

5.质子放疗需要注意的问题：与光子放疗相比，呼吸运动、摆位误差及肿瘤退缩等对质子放射剂量分布影响更大，这给质子放疗计划的制定和实施带来挑战。另外，由于质子放疗时，靶区外剂量迅速衰减，在“累及野”放疗时代，准确勾画靶区至关重要。再者，质子放疗价格昂贵，需要放疗科医生权衡技术利弊，合理选择可能获益的患者^[37]。

二、 重离子放射治疗的研究

重离子同时具备物理学优势和生物学优势，有广阔的发展前景。碳离子是目前用于治疗最多的重离子。截至2014年底，全球范围内共有8家粒子治疗中心可以实施碳离子治疗，截至2013年共计治疗16 736例患者，其中日本放射线医学综合研究所(NIRS)利用碳离子治疗8 841例肿瘤患者^[2]。

NIRS碳离子治癌的相关研究文献^[1]已作总结。近期，NIRS在Lancet Oncology发文介绍了该中心碳离子治癌20年来的经验。在头颈部肿瘤，已证实碳离子对放射抵抗的头颈肿瘤，如黏膜恶性黑色素瘤及腺样囊性癌有优势。碳离子治疗外周Ⅰ期非小细胞肺癌，仅需4次甚至单次照射，生存率结果与目前光子SBRT最佳生存结果相当。碳离子治疗不可手术的骶骨脊索瘤，5年局部控制率和生存率可达88%和86%，生存结果令人振奋，但需要注意的是，有15/95的患者出现坐骨神经损伤。碳离子治疗69例原发性肝癌患者，无治疗相关性肝损伤发生，5年局部控制率达81%，5年生存率33%。对不可手术切除的局部晚期的胰腺癌，经碳离子照射和同期吉西他滨化疗后，2年局部控制率为58%，2年总生存率为54%，这一数据似乎优于光子IMRT放疗生存结果。其他如肾癌、软组织肿瘤也取得了较好的疗效^[38]。

此外，其他中心也探索了碳离子治疗胶质瘤、颅底肿瘤、复发头颈肿瘤、肝癌等的安全性及有效性。德国Combs等^[39]的研究分析了碳离子治疗脑瘤及颅底肿瘤的疗效和不良反应。260例患者(包括颅底脑脊膜瘤、垂体瘤、胶质瘤等)接受碳离子或光子联合碳离子放疗，中位随访时间为12个月，没有3级以上的不良反应发生；仅高级别胶质瘤及非典型性颅底脑脊膜瘤出现局部复发。碳离子放疗可能降低第二肿瘤发生率，提高生活质量，但需长期随访证实。碳离子联合替莫唑胺治疗高级别脑胶质瘤，可能改善局部控制和生存，相关前瞻性研究正在进行^[40]。Uhl等^[41]利用碳离子联合光子调强放射治疗骶尾部延髓脊索瘤，共纳入56例患者(包括15例复发肿瘤患者)，采用重离子放疗或联合光子调强放射治疗，中位剂量为66 GyE，中位随访时间25个月，总生存率为100%，2年和3年局部控制率分别为76%和53%。Habermeh等^[42]利用碳离子治疗6例原发性肝癌患者(共7个病灶)，放疗剂量40 GyE/4次，中位随访11个月。近期疗效评价：4/7为部分缓解(PR)，3/7为稳定(SD)，局部控制率为100%，不良反应可耐受，值得进一步研究。多个重离子治疗肿瘤的研究正在进行中。

在推广任何新的治疗方法时，确保安全性都是重中之重，对昂贵和极为复杂的重离子设施而言，更是如此。因为生物学效应质子和光子显著不同，光子大分割治疗的经验，不适用于重离子。另外，重离子的Ⅲ期临床研究数据缺乏。对肿瘤及正常组织重离子照射后的放射生物学研究也应加强^{[20, 38]}。

三、 我国质子重离子设备配置现状

自1996年我国开始探索发展质子放疗，20余年间多个质子项目陆续上马，但因资金链断裂、经营状况不佳或政府审批受阻等原因被迫停滞^[43]。按 国际粒子治疗协作组织( PTCOG)新发布的统计数据，截至2014年12月，国内仅山东淄博、上海两地已建成运营质子治疗中心。其中，位于山东淄博的质子中心已累计治疗逾千例患者，上海质子重离子医院自2015年开始运营^[43]。

本世纪初，中国科学院近代物理研究所自主研制了重离子治癌装置，从2006年起开始临床研究，累计治疗213例患者；目前已在甘肃兰州、武威两地建成重离子治疗中心各一套，临床试验即将开展。上海质子重离子医院自2015年开始重离子治疗，已经完成临床验证并正式收治患者。全国数十个质子重离子项目正在筹备中，但只有个别项目进入实质性建设阶段。

综上所述，质子及重离子治疗肿瘤剂量分布更优，有利于提升肿瘤剂量和降低正常组织损伤；重离子更具备生物学效应优势，有利于治疗光子线不敏感的肿瘤。目前，对比光子及质子治疗肿瘤的多个临床研究正在进行，重离子治疗肿瘤的Ⅲ期临床研究也在筹备中。这些研究结果将更好地了解质子及重离子治疗的特点及优势，以便筛选合适的患者，及合理推广质子重离子放疗。

利益冲突 作者无利益冲突，排名无争议。作者的配偶、工作伙伴或子女不存在影响研究结果的财务关系
作者贡献声明 王谨负责本论文的设计及撰写；陈明提出整体布局及思路，并在论文撰写过程中给予指导