目前临床使用和研究的粒子放射治疗为质子和重离子(碳离子)射线，迄今全球已经开展粒子放射治疗的中心接近60家，其中大多数为质子放射治疗中心，主要集中在美国和日本；而具备重离子放疗设备的，仅局限于中国、日本、德国和意大利。根据国际粒子放射治疗联合组织(Particle Therapy Collaborative Organization Group,PTCOG)网站的报告，目前约13.7万患者接受了粒子治疗，其中绝大部分为质子治疗，完成碳离子治疗的患者数也已达1.5万人。这些患者治疗所积累的临床经验，对开展质子重离子放疗的临床实践提供了重要依据。在此基础上开展的设计良好的前瞻性临床将使粒子放射治疗技术得到进一步优化。本文将就目前开展的粒子放射治疗各类肿瘤的临床研究进行汇总分析，以期明确目前粒子放射治疗肿瘤领域的现状和热点问题。

质子和碳离子射线相对于光子调强放射治疗在物理学和剂量学上的优势，已在多项剂量学研究中得以证实。此外，放射生物学研究结果显示，碳离子的相对生物学效应(relative biological effectiveness,RBE)明显高于质子和光子射线。然而，粒子射线的放射物理学和生物学的优势是否能转化为患者的治疗获益需要在临床中证实，探索最佳的粒子射线治疗策略需要开展严谨、科学的临床研究。

迄今，通过国外粒子治疗中心多年的研究和临床实践，已确立了多种类型肿瘤的质子重离子放疗方案。质子放疗的范围，已涉及几乎所有光子放疗涵盖的实体肿瘤；碳离子对包括前列腺癌、肺癌、肝癌及复发性肿瘤在内的多种常见恶性疾病的治疗，也已得到日本(主要是日本国立放射研究所，NIRS)和德国(主要是海德堡粒子治疗中心，HIT)重离子治疗中心完成的前瞻性临床研究或较大样本的回顾性研究结果的支持。然而，同其他治疗一样，即使对已广泛开展临床应用的肿瘤，进一步研究质子或重离子放疗的更加有效的剂量和分割，以及该剂量分割治疗后所致的疗效及不良反应，仍需通过深入的临床研究。而对于部分肿瘤，尤其是至今患者治疗数较少或尚未开展治疗的肿瘤(即新适应证)，最佳粒子治疗策略及疗效更需临床研究结果的支持。

因此，通过收集目前国际上各质子重离子治疗中心正在开展的临床研究项目，对临床应用的方向和趋势，进行分析和讨论。本文所涉及的研究，是通过对clinicaltrials.gov和PTCOG查询所了解的前瞻性临床研究项目，以及已公开发表于专业期刊的研究方案。必须指出的是，虽然通常欧美的粒子治疗机构开展的研究大多均通过clinicaltrials.gov注册，但网站注册研究项目并不完整，比如，clinicaltrials.gov中未见日本的研究机构注册研究。此外，新的研究项目也在不断的设计和注册开展中。因此，有所疏漏，在所难免。尽管如此，通过针对目前已经注册并开展的这些前瞻性临床研究项目的分析，对目前质子重离子放射治疗的临床应用及未来发展的方向，仍能起到比较全面的了解和借鉴作用。

目前登记于clinicaltrials.gov和PTCOG网站上的研究项目总共超过了180项，去除了近30项为非试验性的研究，包括回顾性或电脑模拟(in silico)研究，并去除已完成、终止或中断的项目，其余149项临床研究中，质子相关研究为129项，碳离子相关的研究共计20项(表 1)。其中，除了13项Ⅱ/Ⅲ期或Ⅲ期随机临床研究外，其余均为前期(pilot)研究(0期)、剂量递增(Ⅰ期)或Ⅰ/Ⅱ期临床研究。针对的肿瘤发病部位，目前主要集中于消化系统(肝胆胰24项)、前列腺癌(15项)、肺癌(16项)、中枢神经系统肿瘤(14项)、儿童肿瘤和乳腺癌(各10项)，见表 2。而随机Ⅲ期(或Ⅱ/Ⅲ期)质子重离子研究中，2项是针对颅底肿瘤(皆为碳离子研究)，5项针对前列腺癌，2项针对肝胆胰肿瘤，头颈、肺癌、乳腺癌、其他胸部肿瘤各1项。粒子治疗的临床研究的开展，主要集中在美国、日本、德国和中国的学术型医疗结构。

表 1(Table 1)

表 1 质子重离子相关前瞻性临床研究分期概况 Table 1 The prospective clinical trails of proton and heavy ion radiotherapy 分期 Clinicaltrials.gov来源 PTCOG网站来源 合计 质子治疗 碳离子治疗 0/Ⅰ期 21 3 4 28 Ⅰ/Ⅱ期 17 7 0 24 Ⅱ期 72 7 3 82 Ⅱ/Ⅲ期 2 0 0 2 Ⅲ期 10 3 0 13 合计 122 20 7 149 注：不含已完成和已中断的研究；0期临床研究指pilot研究

表 1 质子重离子相关前瞻性临床研究分期概况 Table 1 The prospective clinical trails of proton and heavy ion radiotherapy

表 2(Table 2)

表 2 质子重离子治疗不同部位肿瘤的前瞻性研究概况 Table 2 The prospective clinical trails of proton and heavy ion radiotherapy in different locations 肿瘤类型或部位 Clinicaltrials.gov来源 PTCOG网站来源 合计 质子治疗 碳离子治疗 儿童肿瘤 10 0 2 12 中枢神经系统肿瘤 14 2 1 17 眼部肿瘤 4 0 0 4 恶性黑色素瘤 1 0 0 1 肺癌 16 0 0 16 胸部其他肿瘤 4 0 0 4 肝胆胰肿瘤 24 3 0 27 腹部其他肿瘤 1 0 1 2 前列腺癌 15 2 0 17 盆腔其他肿瘤 4 2 0 6 乳腺癌 10 0 0 10 肉瘤 7 1 0 8 头颈部肿瘤 9 10 3 22 淋巴瘤 2 0 0 2 多个部位癌 1 0 0 1 合计 122 20 7 149

表 2 质子重离子治疗不同部位肿瘤的前瞻性研究概况 Table 2 The prospective clinical trails of proton and heavy ion radiotherapy in different locations

鉴于质子和碳离子均为物理治疗手段，其物理特性的优势已被多项剂量学研究所证实。虽然至今已有超过10万例患者完成了质子治疗，但就目前正在开展的研究来看，122项临床研究中，绝大多数仍为Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期临床研究，肿瘤部位分布于身体各个系统，主要是佐证质子照射的剂量学优势是否可转化为临床优势的研究，以及质子放疗基础上辅助治疗和诊断技术的研究。

汇总分析显示，21项0/Ⅰ期临床研究中，仅8项是针对恶性肿瘤质子放疗的剂量递增研究，即确定新适应证或新的分割方式最大耐受剂量的研究。其余的13项研究包括设备验证、影像学或在质子治疗基础上加用其他治疗(如化疗)的剂量递增研究，以及3项针对黄斑变性的研究。

Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期临床研究共有89项，少数为在质子放射治疗基础上联合使用其他治疗(如化疗)的临床研究以及质子治疗相关的影像学研究。大多数研究主要集中在以下2个方面：

1.主要针对质子治疗特定肿瘤类型的最佳治疗剂量、分割或技术进行的研究。比如，针对前列腺癌、乳腺癌和肝癌这3个较常见适应证的Ⅱ期研究中，大多数研究的主要目的是大分割质子放疗疗效的评估。就原发性肝癌而言，质子重离子放疗已被广泛应用于原发性肝癌的治疗中，而目前正在进行的肝癌质子放疗的6项Ⅱ期临床研究中，4项源自韩国均为针对大分割质子照射的疗效和不良反应的研究。前列腺癌方面，美国和韩国的6个研究中心开展的研究均是针对大分割质子放疗前列腺癌疗效方面的研究，佛罗里达大学质子治疗中心更依据前列腺癌的不同风险度，开展了4项治疗方案类似的IMPT临床研究。乳腺癌方面的研究大多是研究早期乳腺癌使用局部质子放疗后疗效和不良反应的研究，并涉及使用不同分割。

2.主要针对新适应证的疗效及不良反应研究。包括针对已开展临床实践但尚未被前瞻性临床试验结果证实疗效的病种研究。如中枢神经系统(CNS)肿瘤的研究中，4项为质子治疗儿童常见的胶质瘤、颅咽管瘤和室管膜瘤的研究。其余10项成人CNS肿瘤相关的研究中，3项是针对脑胶质瘤的研究，包括1项MD Anderson 癌症治疗中心开展的旨在比较质子放射治疗(IMPT)和X射线放射治疗(IMXT)治疗胶质母细胞瘤的随机Ⅱ期临床研究，1项是脑膜瘤/血管外皮瘤的研究，其余6项均是美国麻省总院(Massachusetts General Hospital)设计的新适应证质子治疗的研究(如室管膜瘤放疗失败后再程质子放疗和手术部分切除后室管膜瘤的质子放疗研究)。

质子相关的随机临床(包括Ⅲ期或Ⅱ/Ⅲ期)研究中，大多是比较质子和光子放射治疗或其他“标准治疗”(如射频消融)疗效的研究，如上述IMPT和IMXT治疗胶质母细胞瘤的随机Ⅱ期临床研究，其余多是在质子治疗的基础上，研究辅助治疗(如化疗或内分泌治疗)效果的研究。

日本国立放射研究所(NIRS)是碳离子放射治疗开展最广泛的医疗机构，至今已经对超过9 300例患者实施了碳离子放射治疗。其中，大多数为前列腺癌(25.1%)和软组织/骨肿瘤(11.2%)。目前已发表的NIRS临床研究中，大多为探索最大耐受剂量及其疗效的单组Ⅰ/Ⅱ期前瞻性临床研究或较大样本的回顾性研究，如软组织肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等^[1-4]。同历史数据比较显示，碳离子治疗上述肿瘤的疗效均优于常规光子放射治疗。

同质子相关研究类似，目前开展中的碳离子相关的随机临床研究同样以Ⅰ/Ⅱ期前瞻性临床研究为主。随机临床研究中，除了一项是1999年开展且未完成的比较碳离子和质子在前列腺癌治疗中的疗效研究外，其余两项均为德国HIT开展的旨在比较碳离子和质子疗效的研究，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 开展中的碳离子放疗研究 Table 3 The prospective clinical trails of carbon ion radiotherapy 肿瘤部位 病种 研究性质 国家 注册时间 开展情况 头颈及颅底 颅底软骨肉瘤 Ⅲ期RCT 德国2010 患者收治中 颅底脊索瘤 Ⅲ期RCT 德国 2010 患者收治中 脑膜瘤 Ⅱ期 德国 2010 未知状态 脑膜瘤 Ⅰ/ Ⅱ期 德国 2013 未知状态 腮腺肿瘤 Ⅱ 期德国 2010 未知状态 腺样囊性癌 Ⅰ/ Ⅱ期 德国 2010 患者收治中 鼻窦肿瘤 Ⅱ期 德国 2010 患者收治中 鼻窦癌(无法手术) Ⅱ期 意大利 2014 患者收治中 鼻窦癌(预后不佳) Ⅱ期 意大利 2014 患者收治中 鼻咽癌(局部复发) Ⅰ/ Ⅱ期 中国 2015 患者收治中 鼻咽癌(局部复发) Ⅰ/ Ⅱ期 中国 2015 患者收治中 鼻咽癌(局部复发) Ⅰ/ Ⅱ期 中国 2016 患者收治中 中枢神经系统 脑胶质瘤(复发) Ⅰ/ Ⅱ期RCT 德国 2010 未知状态 脑胶质瘤(原发) Ⅱ期RCT 德国 2010 未知状态 消化系统 肝癌 Ｉ 期 德国 2010 未知状态 胰腺癌 Ｉ 期 德国 2013 未知状态 胰腺癌 Ｉ 期 中国 2016 注册中 泌尿系统 前列腺癌 Ⅲ期RCT 美国 1999 未知状态 前列腺癌 Ⅰ期 欧洲 2016 尚未开展 前列腺癌 Ⅱ期 中国 2016 注册中 其他 骨肉瘤 Ⅰ/ Ⅱ期 德国 2009 未收治 复发直肠癌 Ⅰ/ Ⅱ期 德国 2011 未知状态 骶尾部脊索瘤 Ⅱ期 德国2013 患者收治中 注：RCT.随机临床研究（randomized clinical trial）

表 3 开展中的碳离子放疗研究 Table 3 The prospective clinical trails of carbon ion radiotherapy

目前已注册的重离子放射治疗的研究，具有以下特点：

首先，绝大多数全程采用了¹²C射线，少部分采用了¹²C离子射线作为加量治疗。目前，没有采用氦离子等其他离子线放疗的临床研究。研究的主要对象针对比较少见的难治性肿瘤或已被临床证实光子射线疗效不佳的肿瘤。

其次，大多为Ⅰ/Ⅱ期单组临床研究，随机研究较少，目的在于对比重离子和质子放射治疗的疗效差异。即使德国HIT在2013年即注册了数项旨在比较质子和碳离子治疗颅底肿瘤疗效的Ⅲ期随机临床研究，但这些研究的状态至今显示尚未开始患者的入组。意大利开展的前列腺癌的Ⅲ期随机临床研究，是基于重离子治疗的辅助药物疗效的研究。而美国NCI于1999年注册的前列腺癌随机研究项目，至今并无实质进展。因此，国际上目前尚无积极收治患者入组的随机临床研究。

此外，头颈及中枢神经系统肿瘤的临床研究占所有注册临床研究的半数以上，其次为消化道肿瘤。由于重离子放疗仅在日本、德国、中国和意大利的少数中心开展，其中，日本NIRS和德国HIT是至今完成患者治疗量最大的两个中心。自开展治疗以来，已完成了大量常见肿瘤的治疗，因此，目前全球所有碳离子治疗中心均根据这些较为成熟的临床数据为基础开展临床实践。比如，日本NIRS自20世纪90年代开展重离子放射治疗后，日本学者已完成超过千例的前列腺癌的根治性碳离子放射治疗，且获得了良好的疗效，尤其针对高危前列腺癌患者。根据2016年1月在东京召开的重离子放射治疗国际论坛上的报道，NIRS以碳离子治疗的1 400余例前列腺癌结果显示，患者5年生存率和无生化复发生存率分别为95.1%和90.7%，这一结果获得了日本群马大学的一项回顾性研究分析结果的支持。目前，日本的前列腺癌重离子治疗的临床研究，着重于在现有经验的基础上缩短治疗疗程(从目前的16次减至12次)，而非以提高疗效或比较治疗相关不良反应为研究目的。此外，NIRS学者使用碳离子针对老年肺癌及肺癌不良反应的研究，也获得了很好的临床结果^[5-6]。德国HIT的临床实践晚于日本的NIRS，所治疗的常见肿瘤中最具代表性的包括头颈部腺样囊性癌(ACC)、局部复发性肿瘤及颅内肿瘤等^[7-10]。HIT治疗ACC采用的是常规光子调强放疗继以碳离子加量放疗。2016年HIT的Jensen等 ^[11] 发表的局部晚期ACC碳离子治疗15年总结结果显示，光子联合碳离子治疗ACC后，不仅患者的3和5年的生存率分别高达89%和75%，治疗的耐受性良好。