头颈部腺样囊性癌是一种多发于小涎腺的、进展缓慢的恶性肿瘤，易沿神经向周围广泛侵犯和远处转移到肺，手术联合术后辅助放射治疗是其主要治疗策略，5年局部控制率和总生存率分别为94%和78%^[1-3]。由于腺样囊性癌对常规光子放射敏感性较差，一旦肿瘤不能完全切除或不能手术，则疗效明显降低，5年局部控制率和总生存率仅为56%和57%^[4-5]。与常规光子不同，粒子(质子和碳离子)放射具有更好的物理剂量学优势，而且碳离子这种高传能线密度(LET)射线，对常规光子不敏感的肿瘤还具有更高的相对生物学效应，因此，粒子放射治疗有可能明显提高头颈部腺样囊性癌的疗效。本研究将首次在国内报道采用束流调强粒子放射治疗头颈部腺样囊性癌的不良反应和近期疗效。

1. 患者一般资料：2015年5月至2016年3月期间，共收治了8例初治的病理证实的头颈部腺样囊性癌患者，男性2例，女性6例，中位年龄为44岁(30～70岁)。所有患者均无颈部淋巴结转移和远处转移。来源于鼻腔鼻窦、口腔各3例、颅底和泪腺各1例。根据AJCC第7版肿瘤分期标准，5例患者为局部晚期(T_3-4期)，其中，2例颅神经症状。3例患者为R1切除，5例患者为活检术后或R2切除。11例患者均安全地完成了既定的放射治疗计划。本组7例患者采用束流调强质子放射治疗(IMPT)联合束流调强碳离子放射治疗(IMCT)放射，先IMPT放射临床靶区体积(CTV)56 GyE/28次后，再采用IMCT给予局部加量治疗 15 GyE/5次。1例患者接受了单纯的IMPT治疗。

2. 放疗计划设计：患者采用仰卧位，双组分聚氨酯泡沫及热塑膜固定，在同一体位下，采集定位CT及MRI影像并融合。在德国西门子公式生产的Syngo粒子治疗计划系统上进行放疗计划的优化，以达到临床治疗要求。根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50^[6]及62号^[7]文件报告勾画肿瘤靶区体积(GTV)和临床靶区体积(CTV)，计划靶区体积(PTV)为CTV外放1 mm的摆位误差及粒子放射不确定误差边界。对于活检术或R2手术切除的患者，GTV为活检或部分切除术后的可见病灶；对于R1切除的患者，则无GTV，但根据术前和术后影像勾画瘤床。GTV或瘤床＋3～5 mm为局部加量治疗病灶，CTV为GTV或瘤床＋3～5 mm，并包括可能沿颅神经隐匿性侵犯的区域。采用序贯加量调强放疗方式，先使用质子射线放射CTV至56 GyE/28次，再采用碳离子射线针对局部加量治疗病灶给予15 GyE/5次。要求95%的等剂量线包含95%的CTV，90%的剂量线包含90%的PTV。同时勾画正常组织及危及器官，如脑干、脊髓、视神经、视交叉及颞叶等，并进行剂量限制。由于本组病例大多采用了质子射线或以质子为主的联合碳离子射线放射，质子射线的放射生物学效应与光子类似，故正常组织限量采用的是光子相同的限量。碳离子的典型剂量学分布如图 1所示。

图 1 1例T4bN0M0腺样囊性癌患者的典型剂量学分布图 A. 横断位；B. 矢状位；C. 冠状位 Figure 1 T4bN0M0 patient dose distribution A. Transvers view；B. Sagittal view；C. Coronal view

使用德国西门子公司生产的IONTRIS设备产生的两种粒子射线治疗，即30～250 MeV的质子射线和85～430 MeV碳离子射线，射线的给与方式是笔形射线扫描技术。实施放疗前，需对每个放射野进行水箱剂量验证。每天放射治疗前、摆位完成后，需拍摄正交X射线，根据骨性标志进行体位校正，然后才实施放射治疗。

3. 疗效及不良反应评价标准：根据新版实体瘤疗效评价标准(RESIST 1.1)评估活检术后及R²切除患者的近期疗效，急性不良反应采用常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.03)标准进行评估。因随访期短，对后期不良反应不做评估。

4. 随访及评估标准：根据本院放疗后的标准流程进行随访，治疗完成后1个月进行首次随访，3个月时进行近期疗效评估，2年内每3个月进行随访1次，3～5年内每半年随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括肿瘤情况和不良反应评估，每半年至少进行1次头颈部MRI、胸部CT、腹部B超检查。

1. 疗效评价：8例患者均按计划完成了治疗，其中，1例刚完成治疗，1例进行了1个月的随访，6例进行了3个月的随访。根据RECIST评估标准，本组5例活检或R2切除具有明确肿瘤病灶的患者，在放疗结束时和放疗结束后1个月，3例部分缓解(PR)，2例稳定(SD)；4例患者放疗结束后3个月随访时，2例完全缓解(CR)，1例PR，1例SD。2016年3月前所有患者均无肿瘤进展和死亡。

2. 不良反应：放疗期间，分别有1、3和2例发生了1、2和3级口腔黏膜反应，1和2级皮肤反应各有3例，无重度皮肤反应发生，2例患者出现1级口干。急性皮肤、黏膜反应均在放疗结束后很快缓解。

位于头颈部的腺样囊性癌周围邻近多种重要器官，且对常规光子放疗和化疗敏感性均较差，因而治疗具有较大的难度，手术是其主要的治疗手段。尽管腺样囊性癌对放射敏感性较差，但因其向周围浸润性生长的特性，即使肿瘤被完全切除，也往往需辅助术后放射治疗。无论对全切术后还是术后残留的患者，术后辅助放疗均提高了疗效^[8]。尽管尚无前瞻性Ⅲ期临床研究的证实，手术联合术后辅助放疗是头颈部腺样囊性癌的标准治疗。

对于手术完全切除并辅以放射治疗的患者，可以获得令人满意的局部控制率。然而，对无法手术或者术后残留的患者，即使给予高剂量的术后辅助放疗，疗效仍差强人意，5年局部控制率不超过50%^{[4-5, 9]}。这主要是由于腺样囊性癌对光子抵抗所致。近年来，采用质子重离子治疗头颈部腺样囊性癌取得了令人鼓舞的疗效。

与常规光子相比，质子重离子具有优良的放射物理学和生物学特性。常规光子射线进入人体后的深度剂量呈指数型衰减分布，而质子重离子射线在入射路径中能量释放相对较弱，在末端却可以释放大量的能量形成布拉格峰，布拉格峰之后的岀射路径则几乎没有有效剂量。在放射生物学方面，质子与常规光子类似，碳离子则具更高的LET，可直接导致肿瘤细胞的DNA双链断裂，对各周期的细胞均有效^[10]。质子^[11-12]和碳离子^[13]放射的安全性及疗效在各类头颈部恶性肿瘤的临床实践中获得了证实，其中包括腺样囊性癌^[13-18]。

日本的兵库县县立粒子线治疗中心(HIBMC)回顾性分析了2002年2月至2012年3月期间治疗的80例腺样囊性癌患者^[14]，质子和碳离子治疗均为40例，大部分的患者(47例，59%)的放射剂量为65 GyE/26次，其余的患者接受了70.2 GyE/26次或57.6 GyE/6次的照射。中位随访期为38个月(6～115个月)，5年的总生存率、无进展生存率和局部控制率分别为63%、39%、75%，采用质子和碳离子治疗的疗效相当。值得注意的是，质子和重离子对局部晚期腺样囊性癌也有很好的局部控制率，T₄期和不能手术患者的5年局部控制率分别达到66%和68%。仅26%的患者出现了重度(3级及以上)的晚期不良反应。本研究认为减少单次分割剂量及使用多野照射或改用笔形束治疗，能提高局部控制率、降低晚期不良反应。

德国海德堡大学质子重离子中心(HIT)开展了一项Ⅱ期临床研究^[17]，在2010年7月至2011年8月对54例术后残留的恶性涎腺肿瘤的患者给予IMRT(50 Gy)联合碳离子(24 GyE/8次)放疗，其中89%的患者为腺样囊性癌，在治疗结束6至8周第1次随访时的客观缓解率为54%(PR+CR)，3年局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为81.9%、57.9%和78.4%，这一结果优于单纯光子治疗^[4-5]。放射治疗期间，26%的患者出现了3级口腔黏膜反应，未观察到重度后期不良反应。

HIT的另一项回顾性研究分析了1998—2013年来使用笔形束扫描技术治疗的309例腺样囊性癌患者^[15]，其中60%为T_4a/b期，R1残留占70%，使用IMRT技术治疗50.4～56.0 Gy治疗后，继予碳离子放射24 GyE/8次，中位总剂量为74 GyE。中位随访期为33.9个月，3年局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为83.7%、58.5%、67.8%，5年分别为56.1%、88.9%、74.6%。治疗过程中，碳离子联合光子治疗的不良反应小于该中心单独使用光子治疗者，主要为3级以下的黏膜反应及由此引起吞咽困难造成的体重下降，严重的晚期不良反应非常少见，仅有2例患者出现视力损伤，1位泪腺腺样囊性癌患者因为视网膜剥离出现了失明。

上海质子重离子医院迄今已对8例术后残留的腺样囊性癌患者采用了IMPT单独或联合IMCT的治疗，治疗中仅2例患者出现重度不良反应，随访至今，未观察到严重的晚期不良反应及肿瘤的进展，但因随访时间仅为3～6个月，质子重离子治疗腺样囊性癌的晚期不良反应和疗效尚需更长时间的随访，而且由于病例数尚少，此文仅为近期疗效的报道，本研究将继续累积病例和随访，希望将来有很可信的临床结果呈现。目前看来，质子及重离子的物理学特性和碳离子独特的生物学特性，对头颈部腺样囊性癌这种放射抵抗的肿瘤，尤其对无法手术或术后残留的患者，具有独特的优势。