对于I期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，随着治疗手段的发展，已经形成包括外科治疗、放射治疗等多元化的治疗手段选择体系^[1]。然而，传统的光子放射治疗，深度剂量分布呈指数衰减形式，在治疗肿瘤细胞的同时，射线入射路径周围的正常组织不可避免地受到较高剂量的辐射。因此，肿瘤周围的正常肺组织易受到损伤，导致许多近期和远期并发症的发生^[2]。

重离子射线为高传能线密度(linear energy transfer,LET) 射线，在射程末端拥有一个陡峭的高剂量Bragg峰区，峰区过后束流能量降至零附近，峰区之前则属于较低能量的剂量坪区，通过调节入射离子能量和偏转磁铁导向束流，可实现束流三维扫描的适形和调强治疗；并可实时在线重离子在体内的射程和照射剂量等动态监测等物理学优势。同时重离子具有较高的放射生物学效应，Bragg峰区（肿瘤靶区）的RBE值高，损伤或杀死癌细胞以集簇性DNA损伤为主，这种损伤几乎不能修复，不依赖于细胞所处细胞周期，氧增比低，对于常规射线不敏感的乏氧癌细胞同样有很强的杀伤作用，由于其独特的放射物理学和放射生物学特性，可减少肿瘤危及器官的辐射剂量，很好地保护肿瘤周围正常组织，提高了放射生物学效应，有效地治疗常规放射抗拒肿瘤，可以达到肿瘤局部控制率高、正常组织不良反应少、临床疗效明显的满意结果^[3-6]。碳离子是目前国际应用最多的重离子束，随着重离子治疗肿瘤的迅速发展，日本开展了系列的碳离子治疗肺癌的临床研究，为了客观评价碳离子治疗Ⅰ期NSCLC的疗效和安全性，本研究采用Meta分析的方法评价碳离子治疗Ⅰ期NSCLC的临床疗效，旨在为碳离子在I期NSCLC的临床应用提供有力证据。

1.纳入标准研究类型：Ⅰ/Ⅱ、Ⅱ期临床试验或回顾性研究，语种不限。研究对象：接受碳离子治疗的Ⅰ期非小细胞肺癌患者。主要观察指标：碳离子治疗后局部控制率、总生存率、复发率、死亡率，次要观察指标为碳离子治疗后不良反应。若多篇研究报道了同一临床试验相同测量指标，只选取范围更广的研究，若测量指标不同，分别纳入分析相应的测量指标；若数据重复报道，根据研究对象纳入时间范围选取样本量大或最新发表的研究。

2.检索策略：计算机检索PubMed(1966—2015.12)、EMBASE(1974—2015.12)、Cochrane Library(2015年第12期)、中国生物医学文献数据库(1978—2015.12)、中国期刊全文数据库（1994—2015.12）和万方数据库（1998—2015.12）查找有关碳离子治疗NSCLC的研究，同时并用Google学术和百度学术等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献，以获取以上检索未发现的相关信息。中文检索词包括肺癌、肺肿瘤、碳离子和重离子等，英文检索词包括lung neoplasm*、lung cancer*、lung tumor*、heavy ion和carbon ion等。

3.文献检索和资料提取：文献筛选过程由2名研究人员分别阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准。最后2名研究人员交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过研究组讨论决定其是否纳入。

提取资料主要包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究对象和碳离子治疗剂量学资料；③观察指标：局部控制率、总生存率、复发率、死亡率和不良反应发生率。

4.统计学处理：采用MetaAnalyst Beta 313和STATA 120软件进行Meta分析，效应量为局部控制率、总生存率、复发率、死亡率和不良反应发生率。采用χ²检验分析统计学异质性，根据Cochrane系统评价指导手册，异质性显著性水平设定为P=0.1，Ⅰ²设定为50％，当P>0.1，Ⅰ²≤50％时，各研究结果之间的异质性可接受，采用固定效应模型进行合并分析；当P≤01，Ⅰ²>50％时，通过亚组分析和回归分析尽量找出异质性来源，若果找不到异质性来源则用随机效应模型进行数据合并。并利用比值比（OR）及其95%可信区间对Ⅰ期NSCLC的T₁和T₂的复发率、病死率和不良反应发生率进行比较。

1.文献检索结果与纳入研究的基本特征：初检出相关文献10.2篇，依据PRISMA指南的流程筛选文献，通过阅读文题、摘要及全文，排除动物和细胞实验、非NSCLC、综述和其他肿瘤等93篇，通过参考文献补纳入1篇，最终纳入10篇文献^[7-16]7个临床研究，分别为0001临床研究^[7-8]、0201临床研究^[15]、9303临床研究^[9-10]、9701临床研究^[9-10]、9801临床研究^[16]、9802临床研究^[11]和日本兵库县离子束医疗中心(Hyogo Ion Beam Medical Center,HIBMC)临床研究^[1214]。纳入研究的基本特征见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 纳入研究基本特征表 Table 1 The characteristics of the included studies 文献 研究设计 时间 年龄(岁) 例数 病变数量 男/女 分次剂量(GyE) 总剂量（GyE） 肿瘤大小(mm) T1∶T2 中位随访时间(月) Sugane等[7] 0001 Ⅱ期临床试验 1999.4～2003.11 1999.4～2003.11 80～86 28 29 24/4 8～13.2 52.8～72.0 10～55 17∶11 NR Miyamoto等[8] 0001 Ⅱ期临床试验 2000.12～2003.11 47～48 79 80 54/25 34～15 528～600 10～70 42∶37 386 Miyamoto等 [9]、Koto等[10] 9303 Ⅰ/Ⅱ期临床试验 1994.10～1998.8 49～82 47 48 34/13 33～53 549～954 5～60 27∶21 NR Miyamoto等[9]、Koto等[10] 9701 Ⅰ/Ⅱ期临床试验 1997.9～1999.2 47～85 34 34 42608 76～88 684～792 12～80 14∶20 NR Miyamoto等[11] 9802 Ⅱ期临床试验 1999.4～2000.12 1999.4-2000.12 61～84 50 51 38/12 8 72 10～70 29∶21 59.2 Fujii等[12] HIBMC回顾性研究 2003.4～2009.12 39～89 41 41 26/15 27～13.2 528～70.2 12～48 26∶15 39 Iwata等[13] HIBMC回顾性研究 2003.4～2007.4 54～89 3 23 42627 132 528 12～50 15∶8 35.5 Iwata等[14] HIBMC回顾性研究 2003.4～2009.12 57～92 27 27 NR 76～132 528～684 NR NR 44 Takahashi等[15] 0210 Ⅰ/Ⅱ期临床试验 2003～2012.12 739 151 151 NR 36～50 36～50 NR 91∶60 45.6 Tsujii等[16] 9801 Ⅰ/Ⅱ期临床试验 NR NR 23 NR NR NR 576～612 NR NR NR 注：NR.未报告

表 1 纳入研究基本特征表 Table 1 The characteristics of the included studies

2.Meta分析结果

（1） 总生存率：异质性检验结果显示，各试验结果间存在异质性（Ⅰ²>50%，P<0.1）。随机效应模型Meta分析结果显示，1、3和5年的总生存率分别为95.1%(82.5%,98.8%)、68.5%(50.4%,82.3%)和45.9%(33.7%,58.6%)（表 2）。

表 2(Table 2)

表 2 碳离子治疗Ⅰ期NSCLC生存率、局部控制率、复发率的Meta分析结果（%） Table 2 Meta analysis on survival，local control and recurrence rate of stage Ⅰ nonsmall cell lung cancer treated with carbon ion（%） 研究项目与指标 率 95%CI 1年总生存率 HIBMC研究 95.1 82.5～98.8 3年总生存率 0210研究 75.5 68.0～81.7 HIBMC研究 58.5 43.1～72.4 D+L pooled 68.5 50.4～82.3 5年总生存率 9801研究 21.7 9.3～42.8 9303研究 42.6 29.4～56.9 9701研究 41.2 26.1～58.1 9802研究 58 44.1～70.8 0001研究 67.1 56.0～76.5 0210研究 55 47.0～62.7 D+L pooled 45.9 33.7～58.6 1年局部控制率 HIBMC研究 90.2 76.7～96.3 3年局部控制率 9801研究 90.5 68.9～97.6 0210研究 82.8 75.9～88.0 HIBMC研究 512 36.3～66.0 D+L pooled 76.7 49.0～91.9 5年局部控制率 9303研究 66 51.5～78.0 9701研究 91.2 76.0～97.1 9802研究 98 87.4～99.7 0001研究 93.8 85.8～97.4 0210研究 79.5 72.3～85.2 HIBMC研究 1.2 0.1～16.4 D+L pooled 8.12 6.03～9.24 1年肿瘤特异生存率 HIBMC研究 8.29 6.83～9.16 3年肿瘤特异生存率 HIBMC研究 58.5 43.1～72.4 5年肿瘤特异生存率 9801研究 39.1 21.8～59.8 9303研究 61.7 47.2～74.4 9701研究 50 33.8～66.2 9802研究 78 64.5～87.4 0001研究 82.3 72.3～89.2 0210研究 72.8 65.2～79.3 HIBMC研究 7.3 2.4～20.4 D+L pooled 57.3 39.6～73.2 总死亡率 9303研究 50.6 39.9～61.3 9802研究 54 40.2～67.2 0001研究 53.2 42.2～63.8 D+L pooled 52.4 45.6～59.1 肺癌特异性死亡率 9303研究 33.3 24.0～44.2 9802研究 22 12.6～35.5 0001研究 26.6 18.0～37.4 D+L pooled 28.3 22.4～35.0 总复发率 9303研究 55.6 44.6～66.0 9802研究 42 29.2～55.9 0001研究 39.2 29.1～50.4 D+L pooled 45.8 35.6～56.4 原发肿瘤复发率 9303研究 23.5 15.5～33.9 9802研究 4 1.0～14.6 0001研究 8.9 4.3～17.4 D+L pooled 11 39～27.1 注：D+L pooled：采用随机效应模型合并结果

表 2 碳离子治疗Ⅰ期NSCLC生存率、局部控制率、复发率的Meta分析结果（%） Table 2 Meta analysis on survival，local control and recurrence rate of stage Ⅰ nonsmall cell lung cancer treated with carbon ion（%）

（2） 局部控制率：异质性检验结果显示，各试验结果间存在异质性（Ⅰ²>50%，P<0.1）。随机效应模型Meta分析结果显示，1、3和5年的局部控制率分别为90.2%(767%,963%)、767%(49%,919%)和812%(603%,924%)（表 2）。

（3） 肿瘤特异生存率：异质性检验结果显示，各试验结果间存在异质性（Ⅰ²>50%，P<0.1）。随机效应模型Meta分析结果显示，1、3和5年的肿瘤特异生存率分别为829%(683%,916%),585%(431%,724%)和573%(396%,732%)（表 2）。

（4） 复发与死亡：异质性检验结果显示，各试验结果间存在异质性（Ⅰ²>50%，P<0.1）。随机效应模型Meta分析结果显示，总复发率和原发肿瘤复发率分别为458% (35.6%,56.4%) 和11%(3.9%,27.1%)；总死亡率、肺癌特异死亡率分别为52.4% (45.6%，59.1%)和28.3% (22.4%，35%)（表 2）。

（5） 不良反应：异质性检验结果显示，各试验结果间存在异质性（Ⅰ²>50%，P<0.1）。随机效应模型Meta分析结果显示，肺0、1、2级不良反应发生率分别为72%(3.7%，13.5%)、92% (86.8%，95.3%)、2.6% (1%,6.7%)；皮肤1级、皮肤2级和皮肤3级不良反应发生率分别为95.6% (83.4%，98.9%)、1.6% (0.4%，6.2%)和2%(0.3%，12.6%)。

（6） T₁和T₂在NSCLC 5年总生存率与5年局部控制率、复发率、死亡率和不良反应方面的差异：由表 3可知，T₁和T₂期的NSCLC在5年总生存率、总复发率、肺癌特异性死亡率、皮肤1、2级不良反应的差异有统计学意义（Z=20.8、248、231、30.5、345，P<0.05），但在5年局部控制率、原发性肿瘤复发、总死亡率、肺0、1和2级不良反应等方面差异无统计学意义（P>0.05）。

表 3(Table 3)

表 3 T1和T2期在NSCLC 5年总生存率与5年局部控制率、复发、死亡和不良反应的差异 Table 3 The difference between T1 versus T2 in five years of overall survival rate&local control rate,death,recurrence and adverse effect 项目 T1期(%) T2期(%) OR 95%CI Z值 P值 5年总生存率 61 46 16.73 10.30～27.17 20.8 <0.05 5年局部控制率 84 72 11.65 0.710～1.914 0.60 >0.05 复发 原发肿瘤复发率 3 10 0.239 0.047～1.210 1.73 >0.05 总复发率 25 59 0.426 0.217～0.835 2.48 <0.05 死亡 总死亡率 38 70 0.542 0.253～1.163 1.57 >0.05 肺癌特异性死亡率 12 43 0.275 0.092～0.825 2.31 <0.05 不良反应 肺0级 10 6 1.8 0.311～10.422 0.66 >0.05 肺1级 8.8 9.4 0.926 0.483～1.779 0.23 >0.05 肺2级 3 0 2.704 0.107～68.466 0.6 >0.05 皮肤1级 100 0 81 4.815～1 362.559 3.05 <0.05 皮肤2级 97.3 2.7 36 4.688～276.469 3.45 <0.05 注：NSCLC.非小细胞肺癌

表 3 T1和T2期在NSCLC 5年总生存率与5年局部控制率、复发、死亡和不良反应的差异 Table 3 The difference between T1 versus T2 in five years of overall survival rate&local control rate,death,recurrence and adverse effect

手术是早期非小细胞肺癌患者的主要治疗手段，但由于老龄、并发疾病等多种原因不能手术或不愿意手术的患者，放射治疗尤其是立体定向放疗已被证实是有效的选择治疗方案^[17-18]。Chang等^[19]的研究结果提示立体定向放射治疗(SBRT) 3年局部控制率为96%，无复发生存率为86%，与手术无明显差异，而生存率为95%，明显高于手术治疗，为Ⅰ期肺癌SBRT的临床应用提供有力证据,为肺癌放射治疗提供了新的方向。

与光子治疗相比，重离子射线特有的Bragg峰、肿瘤后方剂量迅速衰减的物理学特性可以明显降低或避免对对侧肺的照射。由于重离子射束主要通过直接电离而不是像光子那样通过次级电子产生电离,所以重离子射束在低密度的肺组织内侧方向半影小,因而照射临床靶区(CTV) 外射野边界较光子治疗小。重离子射线被国际上公认为21世纪最理想的放疗用射线，国外尤其是日本对重离子治疗NSCLC进行了系列临床研究。

1994年，日本开始了I期外周型非小细胞肺癌（NSCLC）的碳离子放射治疗（CIRT）的临床研究。首先启动了9303和9701两个Ⅰ/Ⅱ期临床试验^[9-10]，分别予以18次/6周900 GyE（临床研究9303）和9次/3周72 GyE（临床研究9701）的处方剂量。9303试验结果显示，重离子治疗肺癌最大耐受剂量可高达954 GyE，肿瘤完全缓解重离子治疗剂量为855 GyE，而9701试验最大耐受剂量可高达792 GyE，肿瘤完全缓解重离子治疗剂量为689 GyE，局部控制率可高达95%，并且无严重不良反应。随后启动两个连续性的Ⅱ期临床研究，分别予以3周9次72 GyE（临床研究9802^[11]）和Ⅰ_a期 1周4次528 GyE、Ⅰ b期1周4次60 GyE（临床研究0001^[7-8]）的处方剂量，Ⅱ期临床试验研究结果显示，所有患者局部控制率（LCR）为91.5％，其中T₁和T₂期肿瘤分别为963%和847％。5年肺癌特异性生存率（CSS）为670％（Ⅰ_a：844%，Ⅰ b：437%），总生存率（OS）为45.3％（Ⅰ_a：539%，Ⅰ b：342%），未见2级以上的放射性肺损伤发生。为了进一步缩短治疗时间，提高放射生物学效应，2003年，开始了单次分割的剂量递增的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性临床研究（临床研究0210^[15]），从最初的总剂量为280 GyE，以2.0 GyE剂量递增，最高500 GyE。该临床试验结束于2012年2月，中位随访时间为456个月（16～884个月）。151例患者中，5年总体LCR为792％，T₁（n=91）和T₂（n=60）分别为83.6和722.％，而T₁a、T_1b、T_2a和T_2b患者的局部控制率分别为96.8%、84.4%、80.2%和200％，OS为55.1％，CSS为73.1％，无2级以上的肺和皮肤不良反应发生。

1997年，Miyamoto等^[20]初次报道了25例无手术指征的Ⅰ～Ⅲ a期NSCLC 进行了重离子治疗，以10%的剂量递增分别予以594、645、和72 GyE，其中，4例中2例剂量为594 GyE，4例中3例剂量达到645 GyE，17例达到72 GyE，局部无复发时间均>6个月，急性放射性肺炎发生率为7%。初步结果显示，重离子治疗肺癌局部控制率高，不亚于手术，安全性好。Sugane等^[7]对28例80岁以上的老年肺癌患者进行重离子治疗，结果提示5年局部控制率958%，5年OS 307%，治疗后无肺损伤发生及降低生活质量的事件发生，提示重离子治疗是早期老年肺癌的有效选择。

部分研究探讨了重离子治疗对患者肺功能的影响。Homma等^[21]对17例肺癌进行（7.31±11.2）GyE的碳离子照射，治疗后进行肺功能相关参数、胸部X射线摄影、CT扫描等检查评价治疗后肺功能及影像学改变，研究结果提示射野内仅有少量纤维化、对肺功能影响较小，可成为老年或者合并肺部疾病不能耐受常规射线的肺癌患者的选择。Kadono等^[22]对临床Ⅰ期因医学原因不能耐受手术的非小细胞肺癌患者进行重离子治疗，予以594～954 GyE（平均剂量为762 GyE），治疗后6和 12个月进行评价，观察其对肺功能的影响,发现仅有FEV1和肺活量有统计学差异，最大降低指数≤8%，提示重离子治疗后无严重肺功能损伤，适合于早期同时合并肺部疾病肺功能明显异常的肺癌患者的放射治疗。

Koto等^[10]对碳离子治疗后局部复发与剂量分布及复发模式进行研究，81例非小细胞肺癌碳离子治疗后19例出现局部复发，复发率为23.2%，中位复发时间为13.2个月，4例在射野周边复发，且位于肿瘤靶区（GTV）的头方向边缘，受照剂量为72～95.4 GyE，9～18次照射，15例出现射野内复发，其中13例出现射野内复发，59.4～86.4 GyE，9～18次照射，2例在肿瘤中心周边复发，受照剂量分别为59.4和72.0 GyE，18次照射，但复发病例中不同剂量分割模式的病例数较少，射野内复发模式提示肿瘤局部控制与肿瘤受照剂量明显相关，肺癌的碳离子治疗最佳剂量及分割模式还有待深入研究。

本研究纳入了10篇文献，共503例I期NSCLC来自7个临床研究方案。Meta分析结果显示，碳离子治疗Ⅰ期NSCLC的1、3和5年的总生存率分别为95.1%、68.5%和45.9%，1、3和5年的局部控制率分别为90.2%、76.7%和81.2%，1、3和5年的肿瘤专项生存率分别为82.9%、58.5%和57.3%，原发性复发率和总复发率分别为11%和45.8%，总死亡率、肺癌死亡率分别为524%、28.3%；肺0、1、2级、皮肤1、2和3级不良反应发生率分别为7%、92%、26%、95.6%、16%和2%。由此可见，碳离子治疗Ⅰ期NSCLC在总生存率和局部控制率方面具有一定的优势，在复发方面，主要来自原发肿瘤复发，死亡主要来自肺癌引起的死亡，不良反应主要有肺1级和皮肤1级反应。T₁和T₂期的NSCLC在总复发、肺癌特异性死亡和皮肤1级与2级等方面的差异有统计学意义（P<0.05），T₁期的总复发率和肺癌特异性死亡率低于T₂期，但T₁期皮肤1级与2级的发生率高于T₂期。

尽管为了避免偏倚，本研究制定了严格的纳入和排除标准，但在解释结果时仍需注意一些无法避免的缺陷：①大部分研究纳入的I期NSCLC患者年龄偏大，因没能获得个体患者的数据，无法比较不同年龄段患者接收碳离子治疗受益差异。②尽管国内学者也报告了碳离子治疗NSCLC患者的数据，但因与其他肿瘤混合在一起报告临床相关结局，无法获得数据，并未纳入本研究进行分析。而本研究纳入的研究均来自日本的临床研究，由于日本同我国重离子加速器设备、技术不同，我国学者参考本研究结果需结合治疗设备、放疗技术和患者具体情况。③纳入本研究采用的碳离子剂量及分割模式不尽相同，且病例数少，因此无法实现不同剂量碳离子的效果比较。

综上所述，碳离子具有独特的辐射物理和生物学效应，是治疗早期肺癌的一种安全有效的放射治疗方法，初步显示了较好的临床应用前景，应开展高质量大样本的前瞻性、随机对照临床研究、系统的放射生物和物理学等研究，初步明确重离子治疗肺癌的临床适应证、禁忌证及剂量分割模式，不同组织、不同深度肿瘤的相对生物效应（RBE）值的确定等，为提高肺癌的放射治疗效果提供新的方法。