2016, Vol. 36
2. 730000 兰州大学第二临床医学院 ;
3. 730000 兰州, 中国科学院近代物理研究所
2. Second College of Clinical Medicine, Lanzhou University, Lanzhou 730000 ;
3. Institute of Modern Physics, Chinese Academy of Science, Lanzhou 730000, China
放射治疗作为前列腺癌主要治疗方法之一，广泛应用于各期病变的治疗中，随着前列腺癌的放疗研究不断深入，三维适形放疗、调强放疗（IMRT）以及配合粒子植入、热疗、内分泌治疗等提高了肿瘤局部控制率和生存率[4]。碳离子作为重离子之一，与当代新技术的放射治疗方法，如调强放射治疗，立体定向放疗（SBRT）和质子放射治疗相比，碳离子可提供最为集中的剂量分布，同时，较高的生物效应可提高放射治疗效果[5-6]。本研究采用Meta分析方法对碳离子治疗前列腺癌的疗效进行评价[7]，以期为碳离子治疗前列腺癌的临床应用提供证据。
资料与方法1.纳入标准：纳入碳离子治疗年龄≥18岁的前列腺癌的Ⅰ/Ⅱ、Ⅱ期临床试验，语种不限。关注总生存率、肿瘤专项生存率、无生化复发率、局部控制率和死亡情况。若多篇研究报道了同一临床试验相同测量指标，只选取范围更广的研究，若测量指标不同，分别纳入分析相应的测量指标；若数据重复报道，根据研究对象纳入时间范围选取样本量大或最新发表的研究。
2.检索策略：计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库查找有关碳离子治疗前列腺癌的研究，同时并用Google学术和百度学术等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献，以获取以上检索未发现的相关信息。中文检索式为：(前列腺癌 OR前列腺癌肿瘤) AND (碳离子 OR 重离子)，英文检索式为：(prostate neoplasm* OR prostate cancer* OR prostate tumor*) AND (heavy ion OR carbon ion)。检索时间限制为从建库至 2015年12月31日。
3.文献筛选：课题组2人分别浏览获得文献的题录，使用ENDNOTE X7 软件去重和排除不符合纳入标准的研究，对可能符合纳入标准的文献调阅全文，以确定是否符合纳入标准，对有分歧或难以确定是否符合纳入标准的研究通过与课题组讨论协商决定。
4. 资料提取：2名研究人员独立提取数据，如遇分歧讨论解决。数据提取内容分为纳入研究基本信息(第一作者、年代和发表杂志)、碳离子[分次剂量(Gy)、分次数、总剂量]、前列腺癌患者信息（年龄、雄激素阻断治疗使用情况、合并糖尿病和高血压情况、抗凝治疗使用情况、肿瘤分期和风险情况）和结局指标(总生存率、肿瘤专项生存率、无生化复发率、局部控制率和死亡情况等)。
5. 统计学处理：采用MetaAnalyst Beta 313（美国塔夫茨循证实践中心研发）和STATA 120软件（美国圣塔莫妮卡市的计算资源中心研发）进行Meta分析，效应量为总生存率、肿瘤专项生存率、无生化复发率、局部控制率和病死率。采用χ2检验分析统计学异质性，显著性水平设定为P=0.1，Ⅰ2设定为50％，当P>0.1，Ⅰ2≤50％时，各研究结果之间的异质性可接受，采用固定效应模型进行合并分析；当P≤01，Ⅰ2>50％时，通过亚组分析和回归分析尽量找出异质性来源，若找不到异质性来源则用随机效应模型进行数据合并。利用比值比（OR）及其95%可信区间对前列腺癌患者T不同分期和风险高低[低风险：前列腺特异抗原(PSA)<20 ng/ml，T1b～T2bN0M0，Gleason评分≤6；中等风险：PSA<20 ng/ml，T2cN0M0，Gleason评分=7；高风险：PSA≥20 ng/ml，T3a/3bN0M0，Gleason评分≥7][8]对5年总生存率、无生化复发率和肿瘤专项生存率以及年龄、是否使用雄激素阻断治疗（ADT）、使用ADT是否大于2年、是否合并糖尿病、是否合并高血压、是否抗凝治疗对5年总生存率的影响进行对比分析。
结果1.文献检索结果与纳入研究的基本特征:初检出相关文献117篇，依据系统评价和Meta分析优先报告的条目（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Metaanalysis，PRISMA）[9]的流程筛选文献，通过阅读文题、摘要及全文，排除动物实验、细胞实验、研究计划书、综述和其他肿瘤等113篇，通过参考文献补纳入2篇，最终纳入6个研究共8个试验，分别为Protocol 9402[10-12]、Protocol 9703[10-12]、Protocol 9904(a)[12-13、Protocol 1002[14]、Protocol 9904(b)[15]、Protocol 9904-2[15]和Protocol 9904-3[15]。纳入研究的基本特征见表 1。
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表 1 纳入研究基本特征表 Table 1 The characteristics of the included studies |
2. Meta分析结果：采用随机效应模型合并纳入试验的结果，Meta分析结果显示，3、4、5和8年的总生存率分别为95.7%(89%,98.4%)、90.9%(85.6%,94.3%)、91.8%(86.2%,95.3%)和83.9%(78.8%,87.9%)；4年和5年肿瘤特异生存率分别为97.1%(93.3%,98.8%)和97.6%(90%,99.4%)；4、5和8年无生化复发率分别为88%(82.3%,92%)、86.3%(78.8%,91.4%)和79.1%(73.7%,83.7%)；3、4和5年的局部控制率分别为98.1%(91.2%,99.6%)、97.1%(82.3%,99.6%)和98.4%(95.9%,99.4%)；总死亡率、前列腺癌死亡率和并发症死亡率分别为7.0(2.6%,17.7%)、2.4(6%,8.9%)和7%(2%,21.9%)（表 2）。
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表 2 碳离子治疗前列腺癌生存率、局部控制率、 复发率的Meta分析结果（%） Table 2 Meta analysis on survival,local control and recurrence rate of prostate cancer treated with carbon ion(%) |
3. T分期和疾病危险程度等对5年总生存率、无生化复发率和肿瘤特异生存率的影响：年龄（≤70岁vs.>70岁）、是否抗凝治疗和T分期（T1 vs. T3）对5年总生存率的影响的差异有统计学意义（P<0.05），其OR(95%CI)分别为：0.417(0.20.6,0.846)、2735(1.049,7.132)和4.333(1.167,16.090)，但在是否使用雄激素阻断治疗（ADT）、使用ADT是否>2年、是否合并糖尿病、是否合并高血压、T分期（T1 vs.T2，T2 vs.T3）和前列腺癌风险高低（低vs.中，低vs.高，中vs.高）对5年总生存率的影响的差异无统计学意义（P>0.05）；T分期（T1～T2 vs.T3）和前列腺癌风险高低（低vs.中，中vs.高）对5年无生化复发率的影响差异有统计学意义（P<0.05），其OR(95%CI)分别为3.053(1.942,4.800)、0.279(0.121,0.643)和3.935(1.917,8.078)，而前列腺癌风险高低（低vs.高）对5年无生化复发率的影响的差异无统计学意义（P>0.05）；T分期（T1 vs.T3）对5年肿瘤专项生存率的影响差异有统计学意义（P<0.05），其OR(95%CI)为43.950(2.579,748.879)，但在T分期（T1 vs.T2，T2 vs.T3）和前列腺癌风险高低（低vs.中，低vs.高，中vs.高）5年总生存率5年肿瘤专项生存率的影响差异无统计学意义（P>0.05）。
讨 论碳离子作为重离子之一，具有独特的物理和生物特性，能有效地治疗其他射线难以治疗的辐射不敏感肿瘤，局部治愈率和控制率高，正常组织并发症少[16-18]。
放射治疗是治疗前列腺癌的重要手段之一，目前先进的放疗技术，如近距离放射治疗、调强放疗（IMRT）、立体定向放射治疗（SBRT）、质子、重离子等治疗前列腺癌，取得了相对较好的肿瘤控制率[19-21]。碳离子具有物理和生物学方面独特的优势，在体内散射较小，使得直肠照射剂量更低。
由于与其他肿瘤及周围正常组织包括直肠、膀胱、尿道比较，前列腺癌较低的α/β值使得前列腺癌的大分割放疗最近引起了较多关注[22]。基于二次线性（LQ）模型[23]，大分割放疗在提高肿瘤局部控制率及减少肠道和泌尿生殖道的风险均有优势[24-26]。近年来，在前列腺癌治疗中，与使用常规分割的三维适形放疗技术比较，IMRT和用大分割的高剂量率（HDR）的近距离放疗已取得了较好的结果[19-20]。Kupelian等[27]的研究发现总剂量70 Gy/28次，单次25 Gy的大分割调强放疗的长期治疗结果与Zelefsky等[20]报道的81 Gy/45次的结果无明显差异，2级或更严重的直肠不良反应发生率为5％，进一步提示使用大分割放疗可以对靶区提供一个较高局部控制剂量，同时减少直肠不良反应。
日本国立放射学研究所（National Institute of Radiological Sciences，NIRS）最早开展了碳离子治疗前列腺癌的剂量递增研究，以明确碳离子放疗的最佳剂量水平。继而Ⅰ/Ⅱ期研究对早期及中晚期前列腺癌开始了重离子治疗，无3级或更高级的晚期并发症的发生[10, 15, 28]。基于前期研究结果，又开展了每周66 GyE/20次的Ⅱ期临床研究，以进一步确定该剂量分割方式的碳离子治疗前列腺癌的疗效[13]，研究结果提示碳离子治疗前列腺癌具有较好的治疗效果。此后进一步加大分割方式，进行4周576 GyE/16次的剂量分割模式的临床研究，进一步明确了碳离子治疗前列腺癌的有效性和安全性[29]。2010年，开始了3周512 GyE/12次新的剂量分割模式临床试验，入选了46例患者，尽管短期随访时间不能确定局部控制率，但无2级或更高级的不良反应发生，因此，NIRS从2013年4月起，所有的前列腺癌患者均使用该分割模式。
截至2013年2月，1 731名前列腺癌患者在NIRS接受碳离子治疗[30]。其中，1 479例患者为2000年开始的Ⅱ期及后续临床试验进行治疗，最短随访时间为6个月。5年生存率为951％，10年生存率为796％。87例死亡，但只有18例死于前列腺癌。110例患者出现生化复发，5年和10年的无生化复发率分别为907％和830％。1 479例患者中，773（523％）例属于高风险组，因此，碳离子治疗前列腺癌取得了良好的治疗效果。基于1 144例患者的研究数据，T分期和Gleason评分对于无生化复发生存率影响显著，20次与16次剂量分割方式对于生化无复发率无明显差别，T分期、最初的PSA及Gleason评分与患者生存率明显相关。至于晚期放射性不良反应，63 GyE/20次对比576 GyE/16次分割方式，其2级或以上的消化道及泌尿生殖不良反应的发生率分别为直肠23％和04％，泌尿系统61％和24％，与其他放疗技术相比，不良反应发生率风险较低，特别是直肠出血的发生率[31-32]。与质子相比，碳离子在急性不良反应和生活质量参数方面差异无统计学意义[33]。
本研究纳入了6篇文献，共1 128例前列腺癌患者来自8个临床试验。Meta分析结果显示，碳离子治疗前列腺癌的3、4、5和8年的总生存率分别为957%、909%、918%和839%，4年和5年肿瘤专项生存率分别为971%和976%，4、5和8年无生化复发率分别为88%、863%和791%，3、4和5年的局部控制率分别为981%、971%和984%，总死亡率、前列腺癌特异性死亡率和并发症死亡率分别为7%、24%和7%。由此可见，碳离子治疗前列腺癌在总生存率、肿瘤专项生存率、无生化复发率和局部控制率方面具有一定的优势，死亡主要来自并发症死亡。年龄>70岁、使用抗凝治疗和T1期前列腺癌患者的5年总生存率分别高于年龄<70岁、不使用抗凝治疗和T3期前列腺癌患者，差异具有统计学意义。T1～T2期前列腺癌患者和低风险前列腺癌患者的5年无生化复发率高于T3期前列腺癌患者和高风险前列腺癌患者，且差异具有统计学意义。T1期前列腺癌患者的5年肿瘤专项生存率高于T3期前列腺癌患者，差异具有统计学意义。
尽管通过制定严格的纳入和排除标准尽量避免偏倚，但在解释结果时仍需注意一些无法避免的缺陷：①大部分研究纳入的前列腺癌患者年龄偏大，且未提供各年龄段的观察指标，本研究无法对各年龄段进行详细分析，也就无法比较不同年龄段前列腺癌患者接收碳离子治疗受益差异；②本研究纳入文献采用的碳离子剂量并不相同，样本量差别大，因此，无法进行不同剂量碳离子的效果比较；③本研究纳入的文献均来自日本，我国学者利用本研究结果开展治疗时，一定要结合患者具体情况开展。
综上所述，碳离子治疗是一种安全有效可行的治疗方法，具有广阔的临床应用前景，对于最适合患者群和最佳剂量分割模式等仍需进一步研究，在碳离子治疗应用于前列腺癌患者前，尚需在前列腺癌患者中进行碳离子与其他放射治疗技术的对照临床研究。
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