2016, Vol. 36
1. NF-κB的结构:NF-κB属于Rel基因家族,最初从B细胞核提取物中发现的一种蛋白因子,其能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异性结合,其序列由10个核苷酸组成(5' GGGACTTTCC 3'),存在于几乎所有的细胞中。现已鉴别出5种哺乳动物NF-κB家族成员,包括RelA(P65)、RelB、cRel、NF-κB1(P50/P105)以及NF-κB2(P52/P100)。这5种成员具有高度的同源性,其编码的蛋白质亚基通常同源或异源组成二聚体,构成NF-κB蛋白,其中最常见的二聚体形式是P65/P50二聚体。
2. NF-κB的激活:在静息状态下,NF-κB/Rel二聚体与异质性蛋白质IKB的亚基IκBα结合成三聚体,以无活性的形式存在于细胞质内[11]。当其受到刺激因子的作用时,IKB激酶活化诱使IKB发生磷酸化,导致三聚体解离,释放NF-κB/Rel二聚体。此二聚体进入细胞核,与相应的靶序列结合,调节相关基因的表达[12]。
目前研究发现,有多种刺激因子可以激活NF-κB,这些因素,主要包括致炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α、免疫受体、生长因子、病毒、细菌、放射线等。
3. NF-κB的功能:近几年来,随着NF-κB相关研究的深入,关于NF-κB的生理功能有了进一步的了解。NF-κB在肺、肝脏、皮肤、骨骼、淋巴细胞等多种组织器官中均有表达[13]。NF-κB是一种多显性核转录因子,调控着一系列基因的表达。NF-κB作为信号转导途径中的枢纽,在维持机体的正常及病理生理过程中起着重要作用,它通过调节细胞黏附因子、趋化因子、细胞激酶、生长因子及早期反应的蛋白质分子基因的转录表达,参与机体免疫应答反应、炎症反应等各项生物反应,并可以调节机体细胞的增殖分化、凋亡、迁移等病理生理过程[14]。
二、 NF-κB在不同组织的放射性损伤中的表达变化及意义对于放射性损伤产生的时间及损伤修复能力等方面的不同,正常组织可分为早反应组织和晚反应组织。更新快的组织,例如皮肤黏膜、小肠黏膜、骨髓等多属于早反应组织,这类组织被照射以后损伤会很快出现,同时,损伤组织以活跃的增殖来维持组织中细胞数量的稳定,并进而使组织损伤得到恢复,通常情况下早反应组织的损伤不会留下严重的并发症。另一类晚反应组织,例如脑、肺等组织,细胞更新速度慢,在放疗期间一般不发生代偿性增殖,一旦发生放射性损伤多不能修复,导致严重的并发症,影响患者的长期生存。所以,本综述主要总结了在放射性晚反应组织中NF-κB的变化。
1. NF-κB与放射性脑损伤:近年来,放射性脑损伤发生过程中炎性因子的作用已成为研究中关注的重点[15]。NF-κB在炎性因子转录表达的过程中起着至关重要的作用[16],而电离辐射导致正常细胞DNA损伤时,可迅速激活细胞内的NF-κB通路[6, 8],所以,其在放射性脑损伤发生过程中的表达及其作用也备受瞩目。
(1)NF-κB在放射性脑组织中的表达变化:早在1995年,Hong等[17]发现在小鼠脑组织接受照射后,脑组织中的NF-κB被激活。Raju等[18]也发现SD大鼠在接受137Cs单次剂量15 Gy的照射后2 h,大脑皮质中NF-κB活性明显增高。辐射活化的NF-κB又可以进一步激活小胶质细胞[19]。国内学者同样发现在放射性兔脑损伤的组织中NF-κB的表达量明显高于正常脑组织[20]。由此可见,接受过照射的脑组织中NF-κB的表达量增高。
(2)NF-κB对放射脑损伤的作用机制:在接受过放射的脑组织中NF-κB表达增多,进一步调节多种细胞因子的表达增加,或直接促进放射性脑损伤的发生发展;或促进大量自由基产生,损害神经细胞膜、细胞核DNA断裂导致细胞死亡,活化金属蛋白酶,引发血脑屏障破坏,引起血管源性脑水肿,进一步加重脑损伤程度。Baeuml等[21]与Kesanakurti等[22]的研究均表明,在辐射诱导损伤过程中NF-κB通路调节其下游基因ICAM-1的表达增加。ICAM-1表达增加一方面增加白细胞与血管内皮细胞黏附力,诱导白细胞聚集,释放大量炎症介质及细胞因子,损伤局部血管,导致微循环通透性增加,造成局部组织水肿,引起细胞缺血缺氧,甚至死亡。另一方面,引起细胞骨架重排,导致血管内皮细胞肿胀,破坏内皮细胞及基底膜,改变细胞间紧密连接间的信号传导,最终破坏血脑屏障(BBB),导致脑水肿的加剧[23-25]。反过来,ICAM-1的增加正反馈调节NF-κB的激活,在炎症持续和扩大中起重要作用[26]。
2. NF-κB与放射性肺损伤:放射性肺损伤分为早期放射性肺炎及晚期放射性纤维化,无论是早期还是晚期的放射性肺损伤,都是一个由多种细胞因子介导的复杂过程[27]。这些因子的表达都受上游转录因子NF-κB的调控。
(1)NF-κB在放射性肺组织中的表达变化:Chen等[28]发现放射线可以增加正常肺泡细胞内的NF-κB核结合能力。Haase等[29]的研究也发现鼠肺接受大剂量照射后NF-κB活性增高可以达6个月之久,并认为这可能参与了后期的纤维化。国内学者叶江枫和蒙育林[30]、李鑫等[31]、张振勇等[32]研究也都发现正常肺组织中NF-κB的活性在受照后都增高。
(2)NF-κB对放射肺损伤的作用机制:NF-κB在放射性肺损伤中的主要作用同在放射性脑损伤中的基本一样。NF-κB通过级联瀑布效应调控下游细胞因子的表达,这些细胞因子相互作用而构成细胞因子的作用网络,在放射性损伤的发生发展过程中发挥重要作用。NF-κB活化后,可增强TNF-α、IL-1、ICAM-1的转录,使细胞产生和释放大量的相应细胞因子,聚集渗出到肺泡腔、肺间质中,参与肺损伤。随着时间的延长,炎性细胞也会分泌大量的致纤维化因子,导致局部纤维增生,肺泡结构破坏,导致肺纤维化[33-34]。
3. NF-κB与其他组织放射性损伤:研究者也发现其他不同组织受到放射后产生的辐射损伤过程中,也会有NF-κB活性的改变,但变化的趋势不尽相同。何淑杰等[35]用X射线照射小鼠全身后,发现小鼠胸腺细胞中NF-κB DNA结合活性增高,并有剂量-效应关系;而同时发现小鼠脾脏细胞NF-κB活性受到抑制,表明不同免疫器官中NF-κB对电离辐射的反应存在差异。研究显示,在放射性心脏损伤的初期NF-κB活性是增高的,可能参与接下来的心肌损害[36]。电离辐射可以诱导小鼠小肠上皮细胞中NF-κB的活化[37],促进肠黏膜固有层中免疫细胞的活化,破坏肠道屏障的完整性。在不同组织器官中NF-κB在辐照后变化的趋势,以及活化或抑制的机制,仍需要进一步的研究解释。
三、 NF-κB在放射过程中的作用机制在未受到任何刺激的静止细胞中,NF-κB与抑制蛋白结合以无活性的形式有效地隐蔽于细胞质中,NF-κB处于非激活状态下是不能向细胞核内转移的,也就不具有调节基因转录的能力。当细胞受到照射后,可以激活NF-κB[38-40]。目前对激活NF-κB的作用机制并没有统一的解释,较为公认的一种解释是信号蛋白复合物及泛素聚合物的形成。这些复合物可以激活IκB激酶,使IκB磷酸化或泛素化,从而被蛋白酶进一步降解[41],NF-κB核定位信号暴露,从而转移到核内与特定的基因启动子或增强子κB序列结合,启动或调节多种因子的转录和表达[4243]。
NF-κB激活后,活性增加。转移到核内的NF-κB通过调控下游细胞因子TNF-α、IL-1、ICAM-1及其他因子的表达,构成细胞因子的作用网络,在放射性损伤的发生发展过程中发挥重要作用。
四、 NF-κB抑制剂在放射性损伤防护中的研究由上述可见,NF-κB在大部分组织放射损伤中的表达是上调的,NF-κB在放射损伤发生的过程中具有重要地位,寻找NF-κB有效的抑制剂,抑制其在放射过程中的表达,可能成为阻止放射性损伤发生的有效方法之一。现在还没有公认的NF-κB抑制剂,但随着研究不断的增多、深入,现已经找到一些有效的抑制药物。
调节和控制NF-κB的活性,从而调控相应效应分子如ICAM-1的表达,从而达到治疗相关疾病的目的[44]。多项研究表明,抑制NF-κB/ICAM-1通路的活性,可以减轻放射性损伤发生的程度。我国传统中药益母草可通过抑制NF-κB/ICAM-1通路对脂多糖诱发的脐静脉血管内皮细胞损伤具有保护作用[45]。姜黄素可以通过抑制IκB的磷酸化,抑制NF-κB的活化,从而发挥抗炎作用[46]。而我国学者成功地证实了姜黄素可以抑制3 Gy中子照射后小鼠空肠上皮细胞NF-κB的表达[47],从而阻止中子辐照所致的放射性肠炎的发生。三羟异黄酮通过抑制NF-κB与DNA结合的活性,来抵抗辐射损伤的发生[48-49]。白藜芦醇、氨溴索、肠三叶因子等也已经被证明,在正常肺组织接受照射时,通过抑制NF-κB的活性,来阻断放射性肺损伤的发生[30-31]。
NF-κB的抑制剂包括抗氧化剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、蛋白酶抑制剂、环氧合酶抑制剂等。但无论哪一种抑制剂都从以下几个方面或其中一个方面作用来抑制NF-κB的活化表达:①减少刺激因素,如抗氧化剂的应用,减少氧自由基的产生,从源头上减少能够刺激NF-κB活化的因素,从而抑制对NF-κB的刺激。②抑制IκB激酶的活性,抑制IκB磷酸化或泛素化,减少NF-κB核定位信号暴露。③抑制NF-κB的核移位,即使IκB降解了,失去对NF-κB的抑制作用,阻断已经活化的NF-κB进入细胞核的过程,同样可以抑制NF-κB的转录功能。④抑制蛋白酶体的活化,减少磷酸化以及泛素化的IκB被活化的蛋白酶体降解,引起NF-κB的活化。⑤抑制NF-κB与DNA的结合力。⑥减少NF-κB调控的下游因子对NF-κB活化的正反馈调节[50]。
在探讨NF-κB抑制剂对放射性损伤的保护作用的同时,我们也要考虑到NF-κB的一定程度的活化,对维持正常生命活动的重要意义。其参与机体免疫应答反应、炎症反应等,并与细胞凋亡有着密切关系,过度抑制NF-κB的活化,对正常的生理功能有无影响,也是值得研究者关注的问题。
五、 总结与展望NF-κB是一个具有多方面功能,影响广泛的转录调节因子,它不仅参与放射性损伤的发生,还参与肿瘤的发生以及肿瘤转移、侵袭的调节[51],也影响肿瘤的治疗反应,NF-κB的活化既可以降低肿瘤细胞对某些化疗药物的反应[52],还可以使肿瘤产生辐射抵抗[53],使放射治疗的效果大打折扣。所以,进一步探讨阐明NF-κB活化的机制,信号传导网络的作用,以及NF-κB抑制剂的种类及作用机制等,不仅可以从分子水平上研究肿瘤发生、转移机制,还可以通过抑制NF-κB来提高肿瘤的治疗效果,并在放疗过程中预防放射性损伤的发生提供理论依据。
但是,NF-κB通路也参与机体正常生理过程的调节,对NF-κB激活的抑制,是否能够产生对机体正常功能的不良反应,也要成为下一步的关注重点。例如,NF-κB参与细胞的正常凋亡过程,应用NF-κB抑制剂抑制其的活化,虽然可以减少放射性损伤的发生,但是否因为影响肿瘤细胞的凋亡,而使肿瘤的消退受到影响,值得进一步的研究与探讨。
作者贡献声明 张朦负责资料的收集和论文撰写;周菊英提出选题方向、指导论文写作和修改| [1] | Kumar A, Takada Y, Boriek AM, et al. Nuclear factor-kappaB: its role in health and disease[J]. J Mol Med, 2004, 82 (7) :434–448 . doi:10.1007/s00109-004-0555-y |
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