2016, Vol. 36
手术是直肠癌治疗的主要手段,而直肠癌新辅助同步放化疗已成为当前局部晚期可手术切除直肠癌的标准治疗方案。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)及欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南均推荐5-Fu为基础的化疗方案作为同期治疗时的选择[1-3],然而最优的用药选择目前尚无定论。其中,双药联合方案的有效率和耐受性成为目前广泛讨论及研究的热点之一。本试验为前瞻性研究,选择奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)方案进行I期临床试验,探讨该方案的剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity,DLT)和奥沙利铂的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)。
资料与方法1.入组标准和排除标准:入组标准为年龄18~70岁;美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分0~2分;病理证实的直肠腺癌;全面评估后分期为局部晚期(根据美国癌症研究联合会AJCC第7版分期标准,诊断为T3、T4/N+的患者);有足够的脏器储备功能,白细胞≥4×109/L,中性粒细胞≥2×109/L,血红蛋白≥10 g/L,血小板≥100×109/L,肌酐≤1×正常值上限,丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5×正常值上限;签署了治疗知情同意书。排除标准为其他部位的恶性肿瘤病史(除外皮肤癌、黑色素瘤或原位宫颈癌);不可控制的严重感染;合并其他严重疾病(如心肌梗死、肺栓塞);入组前接受过化疗或放疗。
2.患者临床资料:2015年3月至2015年10月,共15例患者入组。前12例患者按随机数字表法分为4组,每组3例,最后一组因出现DLT又入组了3例患者,因此,第4组为6例。有男性8例、女性7例。年龄范围28~65岁(中位数53岁)。ECOG评分均为1分。原发灶位于直肠下段6例,中段8例,上段1例。T3者12例,T4者3例;15例均为N+。中上段的9例患者中,参考ESMO指南,经核磁评价直肠系膜筋膜受累者4例,未受累者5例;T3c者5例,T3d者3例,T4a者1例。
3.放疗方案:患者行定位CT前均按常规要求准备,采取仰卧位,用热塑盆膜固定体位,行静脉增强扫描,层厚5 mm。图像传输至美国瓦里安的Eclipse调强治疗计划系统进行靶区勾画及计划制定。根据治疗前的盆腔MRI及直肠指诊结果,将可见肿瘤原发病灶及阳性淋巴结勾画为大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV)。临床靶体积(clinical target volume,CTV)的范围取决于原发肿瘤的位置及淋巴结转移情况,主要包括肿瘤、直肠系膜和骶前区。计划靶体积(planning target volume,PTV)为CTV外扩5 mm。危及器官剂量限制[4]:小肠D5≤50 Gy,Dmax≤52 Gy;结肠D10≤50 Gy,Dmax≤55 Gy;股骨头D5≤50 Gy;膀胱D5≤50 Gy,D30≤70 Gy。治疗计划采用旋转调强(ARC)或多野调强,处方剂量GTV 50.6 Gy和CTV 41.8 Gy,22次,30 d内完成(GTV 2.3 Gy/次,CTV 1.9 Gy/次,5次/周)。
4.化疗方案及递增剂量分组:放疗开始后采用同步给药并进行剂量递增。奥沙利铂剂量分别为100、110、120和130 mg/m2共4个递增剂量水平组,初始设定每组3例患者,如本组出现了1例DLT,则增加3例患者。每21天为1个周期,同期化疗2个周期。卡培他滨为固定剂量,825 mg/m2/d,2次/d,每周1~5服用,伴随放疗全程。
5.不良反应评价:根据常见不良反应评价标准CTCAE 4.0评价近期治疗相关的不良反应。评价时间窗为放化疗开始至手术前。DLT的定义为4级的白细胞或中性粒细胞减少,3~4级的血红蛋白、血小板减少或非血液学不良反应。如同剂量组中有2例出现DLT,则将此剂量水平定义为MTD。
6.手术方案及疗效评价:放化疗后,6~8周进行全面评估。使用实体肿瘤客观疗效评定标准(RECIST)进行评价,盆腔MRI用于肿瘤消退的疗效评价。继而行腹会阴联合切除术或低位前切除术。手术切除后对肿瘤标本行病理评估。
结果1.治疗情况:15例患者均顺利完成术前放射治疗,并未出现放疗中断。且15例患者全部完成同期化疗2个周期。6例下段患者行腹会阴联合切除术,9例中段及上段患者行低位前切除术。均达到了R0切除,且均未出现吻合口瘘或手术相关感染。
2.近期治疗不良反应:1~2级不良反应见表 1。各剂量组的常见1~2级不良反应包括白细胞下降、恶心、乏力、皮肤反应、放射性肠炎和泌尿系反应。其中100~120 mg/m2组的患者未出现3级以上不良反应。130 mg/m2组的6例患者中,出现1例3级血小板下降,1例3级恶心。
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表 1 15例直肠癌患者术前放疗并联合方案化疗的1~2级不良反应 Table 1 Adverse reactions of grade 1 or 2 in 15 rectal cancer patients receiving preoperative radiotherapy with combination regimen chemotherapy |
3.近期疗效:放疗后6~8周全面评价,盆腔MRI显示15例患者均达到了降期的效果,术后病理分期为T1-3和N1-2。手术切除后病理结果显示有6例患者达到了病理完全缓解(pathologic complete remission,pCR),100、110、120和130 mg/m2组分别有0、1、2和3例,总体pCR率达40.0%。其余9例患者中有3例的肿瘤消退分级(tumor regression grade,TRG)为1级,6例为2级。
讨论术前同步放化疗与术前单纯放疗相比,虽然未改善总生存率和无病生存率,但显著降低了病理分期、提高了pCR率和局部控制率[5-6]。另有研究表明,相比于术后同步化放疗,术前同步放化疗改善了局部区域复发率,且不良反应较低[7-8]。因此,术前同步化放疗的应用越来越广泛,术前同步化放疗已经成为局部晚期直肠癌的标准治疗原则。
关于术前同步放化疗的最佳化疗方案仍有争议。目前NCCN及ESMO指南均推荐基于5-Fu类药物的化疗。
许多Ⅲ期临床试验探讨了5-Fu与细胞毒性药物的联合治疗。Gérard等[9]的研究表明,采用术前长程放疗,同时应用卡培他滨加奥沙利铂(50 mg/m2,1次/周)或卡培他滨单药,前者的3~4级不良反应明显多于后者,差异有统计学意义(P < 0.05),而pCR差异无统计学意义。Aschele等[10]的研究表明,术前放疗联合应用5-Fu及奥沙利铂(60 mg/m2 1次/周)比单纯5-Fu组的3~4级不良反应明显增多,而两组的pCR率、环周切缘(circumferential resection margin,CRM)阳性率等非常相近。随机研究NSABP R-04纳入了1 608例患者[11],比较了术前放化疗单药5-Fu及联合奥沙利铂、单药卡培他滨、卡培他滨联合奥沙利铂(50 mg/m2,1次/周)方案,最新的长期随访结果表明各组在无疾病生存率(DFS)、OS、pCR率、保肛率方面差异无统计学意义,而含有奥沙利铂组的不良反应更高。以上3个研究并未支持联合铂类的术前放化疗优于5-Fu类单药,且不良反应更重。而来自德国的Rodel等报道[12]提示,奥沙利铂(100 mg/m2 1次/3周)联合5-Fu的新辅助放化疗＋辅助化疗方案安全可行,相比单药5-Fu方案组显著提高了pCR率(17%vs. 13%,P < 0.05)。这些临床研究的结果均来自欧美,而国内的相关结果鲜有报道。Deng等[13]对比术前5-Fu+放疗、FOLFOX方案(奥沙利铂、5-Fu、亚叶酸钙)+放疗、单纯FOLFOX化疗,3组的pCR率分别为12.5%、31.3%和7.4%,P < 0.05。术前FOLFOX方案+放疗的3~4级放射性肠炎发生率较低(13.2%)。含铂化疗达到较高的pCR率,且不良反应可耐受,为双药联合方案的应用研究指出了方向。
本研究采用放疗同步XELOX方案治疗局部晚期直肠癌,应用剂量水平递增的方法,观察剂量相关不良反应及疗效,探讨该方案中奥沙利铂的最大耐受剂量。结果表明,术前同步放化疗中卡培他滨825 mg/m2,2次/d,周1~周5,联合奥沙利铂130 mg/m2,1次/3周为最大耐受剂量,剂量限制性不良反应为3级血小板减少和恶心。Glynne-Jones等[14]术前同步放化疗采用卡培他滨(500~825 mg/m2)联合奥沙利铂(130 mg/m2)方案,放疗剂量45 Gy,该剂量递增方案中卡培他滨最大耐受剂量825 mg/m2,DLT为Ⅲ度的腹泻和皮肤反应。与本研究剂量递增所得的最大剂量结果相同。
本研究放化疗不良反应耐受性良好,除应用的化疗药物剂量在耐受范围内,还可能与调强放疗技术的具体应用有关。以往的Ⅱ期临床研究表明,采用同步局部加量进行治疗,对63例患者予以GTV单次2.3 Gy的照射,严格控制危及器官受量,3级不良反应的发生率低,总pCR率达到了31%[15]。此外,还应充分考虑到治疗体位、膀胱充盈状态等因素对盆腔内肠道受照剂量和体积的影响,尽量减小受照体积,以降低急慢性肠道不良反应的发生[16]。
总之,对局部晚期直肠癌患者,术前同期放化疗仍是目前的研究热点方向。本研究采用长程放疗联合双药方案化疗,奥沙利铂的最大耐受剂量为130 mg/m2,1次/3周,因此,其推荐剂量为120 mg/m2,1次/3周,联合口服卡培他滨825 mg/m2,2次/d、周1~周5,方案安全可行,缓解率高。
利益冲突 本文作者与单位没有因此项研究工作接受过第三方的资助或服务。不存在与本工作职责相冲突的任何个人经济利益或非经济利益,以及任何直接或间接的义务和责任可能影响或潜在影响稿件的内容作者贡献声明 耿建昊负责资料汇总分析和论文的撰写;李小凡负责资料收集;李永恒和蔡勇负责论文选题和设计
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