2016, Vol. 36
2. 250117 济南,山东大学附属山东省肿瘤医院
2. Department of Radiation Oncology, Shandong Cancer Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250117, China
乳腺癌保乳术后瘤床范围的确定是部分乳腺外照射(external-beam partial breast irradiation,EB-PBI)靶区确定的核心[1]。金属夹和血清肿是EB-PBI靶区勾画的重要标识[2],而呼吸运动、乳腺体积形状改变及摆位误差是导致乳腺靶区移位的主要因素。前期研究发现,自由呼吸状态下,基于4D-CT图像全乳正向调强放疗,靶区及危及器官(organs at risk,OAR)特定的剂量体积参数在左右、头脚方向上存在一定的相关性[3],但并不清楚自由呼吸状态下EB-PBI三维适形放疗计划(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)患者呼吸运动引起的靶区及危及器官相关剂量体积参数的变化。因此,本研究拟通过4D-CT定位图像各时相3D-CRT间相关剂量体积参数与靶区位移及体积变化的相关性分析,探讨自由呼吸状态下EB-PBI放疗分次内靶区与危及器官相关剂量体积参数的变化。
资料与方法1.患者资料:选取2009年6月—2013年11月间在山东省肿瘤医院接受EB-PBI患者20例。原发肿瘤位于左乳腺10例、右乳腺10例,外上象限10例、外下象限4例、内上象限3例、内下象限3例。全部患者手术方式均为局部肿瘤扩大切除+前哨淋巴结活检,前哨淋巴结活检均为阴性,均未行腋窝淋巴结清扫。术中于术腔的上、下、内、外边缘远端及胸肌筋膜前方放置银夹,部分患者术腔前方放置银夹。术腔未缝合且无塑型成分填充。入组条件:①保乳术后符合EB-PBI条件的患者。②术腔边界标记金属夹≥5个。③无慢性肺疾病,肺通气功能正常。④上臂外展上举自如。⑤自愿接受4D-CT扫描并签署知情同意书。⑥4D-CT图像上血清肿可见度(seroma clarity score,SCS)≥3。本研究通过医院伦理委员会论证,所有患者签署知情同意书。
2.4D-CT模拟定位与图像采集:所有患者均采用乳腺托架固定,仰卧位双侧上肢外展上举。在自由呼吸状态下,采用荷兰飞利浦公司生产的大孔径CT,行4D-CT模拟定位扫描,扫描时间＞60 s,层厚2 mm。扫描时辅以美国瓦里安实时位置管理(real-time position management,RPM)系统,依据RPM记录的呼吸信号将每个呼吸周期的CT图像平均分为0~90%共10个呼吸时相,并指定0为吸气末(end-inhalation,EI)时相、50%为呼气末(end-exhalation,EE)时相。将4D-CT图像传至美国瓦里安Eclipse 8.6治疗计划系统中,以4D-CT的0时相为基准,其余9个时相的9套图像分别与之配准。
3.靶区勾画与定义:由同一名放疗医师经过靶区勾画标准培训后参照勾画标准[4],在4D-CT 10个时相上,基于术腔边界金属夹结合术腔血清肿勾画靶区(tumor bed,TB),边界外扩10 mm形成临床靶区(clinical target volume,CTV),除外胸肌、肋骨、皮肤(限制在皮下5 mm),CTV边界外扩5 mm形成计划靶区(planning target volume,PTV)。勾画患侧正常乳腺、患侧肺、心脏作为OAR。
4.治疗计划:由同一名物理师利用美国瓦里安Eclipse 8.6治疗计划系统,在EI时相上制定3D-CRT计划,并在此治疗计划系统中选取6 MV X射线,4个非共面照射野,优化床角、机架角和各野剂量权重,提高靶区剂量均匀性,降低心肺以及患侧正常乳腺组织受照剂量,保证90%等剂量线包绕95%以上PTV,靶区内不存在103%以上的剂量区。处方剂量为34 Gy/10次,2次/d,间隔6 h以上。保持等中心点及剂量归一点的空间位置不变,将EI时相的3D-CRT计划复制到其余9个时相的4D-CT图像上,保持射野角度、方向、大小、多叶准直器形状及处方剂量不变。每例患者均获得10个时相的治疗计划。
5.评价标准
(1) TB位移测量:根据4D-CT 10套图像所示TB中心点坐标,得到左右(x轴)、前后(y轴)、头脚(z轴)方向最大位移距离,TB中心点三维位移矢量计算公式为
(2) 靶区均匀性指数(homogeneity index,HI):计算公式为HI=(D2%－D98%)／D50%。式中D2%为2%靶区体积接受的剂量,为靶区的近似最大剂量,Gy;D98%是98%靶区体积接受的剂量,为靶区的近似最小剂量,Gy;D50%是50%靶区体积接受的剂量,Gy。
(3) 靶区适形度指数(conformal index,CI):计算公式为CI=(PTVref／VPTV)×(PTVref／Vref),式中PTVref 为被参考等剂量线包绕的PTV体积,cm3;VPTV为PTV体积,cm3;Vref为参考等剂量线包绕的体积,cm3。
(4) OAR受照剂量和体积:患侧肺及左侧患者心脏的Dmean、V5、V10、V20,患侧正常乳腺的Dmean、V20、V30。Vx表示接受x Gy照射的百分体积,%;Dmean表示平均受照剂量,Gy。
6.统计学处理:采用SPSS 19.0软件对数据进行分析,靶区在左右、前后、头脚方向上的位移变化采用Friedman检验;靶区位移及体积变化与靶区及危及器官受照剂量体积参数的相关性采用Pearson检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.靶区位移对靶区剂量的影响:靶区在头脚方向的位移与靶区平均受照剂量的关系结果见图 1。平静呼吸状态下TB在左右、前后、头脚方向上的位移中位数分别为0.90(0.30~2.90)、0.75(0.30~2.70)、0.80(0.40~2.50)mm,三维位移矢量中位数为0.95(0.30~4.10)mm。TB在左右、前后、头脚方向上的位移差异无统计学意义(P＞0.05),并且TB位移在左右、前后方向上未能引起靶区剂量变化(P＞0.05)。TB位移仅在头脚方向上引起靶区剂量变化(r=-0.458,P＜0.05),并且靶区Dmean随靶区头脚方向位移增大而减少。靶区HI及CI变化中位数分别为15.22%(8.20%~35.19%)、3.91%(1.39%~11.68%)。仅头脚方向TB位移与HI、CI的相关性有统计学意义(r=-0.451、0.462,P＜0.05)。
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图 1 20例患者靶区在头脚方向的位移与靶区平均受照剂量的关系 Figure 1 Correlation between the target motion and mean dose in the superior-inferior direction for 20 patients |
2.靶区体积变化对靶区剂量的影响:靶区体积变化与靶区平均受照剂量的关系结果见图 2。TB体积变化中位数仅为10.87%(1.73%~18.44%),但靶区体积变化却能引起靶区剂量变化,并且TB体积变化与靶区Dmean呈负相关(r=-0.476,P＜0.05),即靶区Dmean随靶区体积变化率的增加而减少。TB体积变化与HI、CI也均有相关性(r=-0.494、0.558,P＜0.05),并与患侧正常乳腺的Dmean、V20和V30具有显著相关性(r=0.480、0.503和0.513,P＜0.05)。
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图 2 20例患者靶区体积变化与靶区平均受照剂量的关系 Figure 2 Correlation between variance of the TB volume and mean dose for targel 20 patients |
3.靶区位移对危及器官剂量体积参数的影响:平静呼吸状态下,TB位移仅在头脚方向上与患侧正常乳腺的Dmean、V20和V30呈正相关(r=0.527、0.488和0.526,P＜0.05),即靶区在头脚方向运动越大,患侧正常乳腺所受照射剂量越大(图 3)。并且在三维运动矢量上,TB位移与患侧肺的Dmean、V5、V10、V20呈正相关(r=0.416、0.503、0.522和0.498,P＜0.05),即靶区在三维方向运动越大,患侧肺所受剂量越大(图 4)。而心脏的Dmean、V5、V10等相关剂量体积参数与靶区在左右、前后、头脚方向上的位移均无相关性(P＞0.05)。
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图 3 20例患者靶区在头脚方向的位移与患侧正常乳腺不同受照剂量体积参数的关系 Figure 3 Correlation between the target motion and the different dose volume parameters of the ipsilateral normal breast in the superior-inferior direction for 20 patients |
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图 4 20例患者靶区在三维方向的位移与患侧肺不同受照剂量体积参数的关系 Figure 4 Correlation between the target motion and the different dose volume parameters of the ipsilateral lung in the motion vector for 20 patients |
4.肺与心脏体积变化对肺、心脏剂量体积参数的影响:平静呼吸状态下,肺脏体积变化与其高剂量受照体积V20有显著相关性(r=0.470,P＜0.05),而与其Dmean以及低剂量受照体积V5、V10的相关性不显著(P＞0.05)。心脏体积变化与其Dmean、V5、V10存在相关性(r=0.727、0.704和0.695,P＜0.05)。
讨论保乳治疗已经成为早期乳腺癌治疗的首选方案,而术后放疗是保乳治疗的重要组成部分。放疗后肺和心血管并发症是造成非乳腺癌死亡率增加的最主要因素[5-6]。精确放疗能明显减少肺和心脏的放射损伤,但照射时患者内部器官自主或不自主运动导致的靶区位移,在很大程度上限制着此技术的发展。因此,考虑肿瘤运动即时间因素的四维放疗计划尤为重要。本研究基于4D-CT 10个时相探讨呼吸时相间靶区位移及体积变化与靶区及OAR剂量体积参数间的相关性。
呼吸运动是导致包括乳腺癌在内的胸腹部肿瘤放疗过程中靶区脱靶的主要原因,而确保靶区不脱靶的关键是靶区的准确勾画。因此,本研究采用4D-CT扫描,并参照统一勾画标准来提高靶区勾画的准确性[7]。王素贞等[8]利用4D-CT测得EB-PBI患者术腔靶区的几何体中心点在左右、前后和上下方向上的位移分别为1.34、2.01和1.89 mm。Ding等[4]采用4D-CT测得EB-PBI患者术腔靶区在左右、前后和上下方向上的位移分别为0.9、1.2和1.4 mm。本研究结果与以上研究结果类似,说明在平静呼吸状态下,呼吸运动能引起EB-PBI靶区小幅度的位移。
除靶区勾画外,部分乳腺外照射的另一个关键环节是靶区位移的控制。尽管与肺部及肝部肿瘤位移幅度相比,呼吸运动对乳腺靶区位移的影响较少[9],但这种位移也可能会导致靶区内剂量分布的改变,从而增加治疗失败的风险率及正常组织并发症概率[10]。Yue等[11]研究发现,呼吸运动对EB-PBI患者的靶区剂量变化有明显影响,并且,与靶区等剂量线的覆盖范围呈负相关。本研究结果显示,靶区Dmean与靶区头脚方向位移及靶区体积变化相关,尤其是与靶区头脚方向位移呈负相关,即靶区Dmean随靶区在头脚方向位移的增大而减少。由此可见,在平静呼吸状态下EB-PBI靶区小幅度的位移仍有可能造成照射过程中剂量脱靶或漏照。而TB在左右、前后方向位移与靶区的Dmean、HI、CI以及患侧正常乳腺的Dmean、V20和V30的相关性不明显,形成这种差异的主要原因可能如Wang等[3]指出的,一方面,女性乳房作为一非刚性结构,随胸廓运动而产生位移及形变,另一方面,患者仰卧于乳腺托架上,重力因素对乳房三维方向位移起到一定的分散作用,并且以肋间外肌舒缩活动为主的呼吸模式所致胸腔左右位移相对较小。另外,部分乳腺外照射TB外扩至CTV后,修回至胸肌内缘及皮下5 mm,CTV再外扩致PTV。因此,靶区修正可能会导致TB在左右、前后方向位移与其剂量变化的相关性不明显。
减少靶区周围正常乳腺组织及重要器官的受照剂量,从而减少其放射损伤是执行EB-PBI的主要目的。Goyal等[12]对45例EB-PBI患者研究中发现,基于金属夹或血清肿制定的EB-PBI放疗计划能有效降低患侧肺等OAR的放射性损伤,3年局部控制率达94%。而呼吸运动导致的靶区位移可能会增加治疗失败的风险率及正常组织并发症概率[13]。本研究结果显示,呼吸周期中肺脏高剂量受照体积与靶区矢量位移及肺脏体积变化均存在明显的相关性,这与Wang等[3]的研究结果类似。这说明平静呼吸状态下,肺脏受照剂量体积参数的变化受靶区位移及胸廓扩张的双重影响。
放疗诱发的心脏疾病是指胸部肿瘤在接受放疗过程中心脏因照射所致损伤的病理情况。Filopei等[14]报道放射性心脏疾病的发生与大剂量分割、同期化疗、受照剂量及体积相关,其中,受照剂量和体积的关系尤为明显。Qi等[6]对20例乳腺癌患者的研究中也发现,平静呼吸状态下心脏体积变化与心脏剂量体积参数间存在相关性。本研究结果也显示,心脏的剂量体积参数仅与心脏体积变化相关,而与靶区位移无相关性。因此,在平静呼吸状态下,基于4D-CT图像定位并制定EB-PBI放疗计划,患者的心脏受照剂量受呼吸运动的影响并不显著。可能与心脏的固有节律性以及切线野内受照体积较少有关。
综上所述,自由呼吸状态下呼吸运动能引起EB-PBI靶区小幅度的位移,但这种小幅度的位移仍能引起靶区剂量学的变化,从而有可能造成照射过程中靶区剂量脱靶或漏照。肺脏受照剂量体积参数的变化受靶区位移及胸廓扩张的双重影响,但心脏受照剂量受呼吸运动的影响并不显著。考虑4D-CT图像能充分反映呼吸运动对术腔靶区的影响,因此,在自由呼吸状态下基于4D-CT 10个时相的融合靶区制定EB-PBI放疗计划可能更为合理,但其远期疗效与美容效果如何,还需要进一步研究证实。
利益冲突 本文作者与单位没有因此项研究工作接受过第三方的资助或服务。不存在与本工作职责相冲突的任何个人经济利益或非经济利益以及任何直接或间接的义务和责任可能影响或潜在影响稿件的内容作者贡献声明 国兵参与了实验的具体操作和论文的撰写;李建彬和王玮参与论文选题和设计;徐敏和邵倩参与了资料分析及统计学分析;卢洁参与了三维适形放疗计划制定
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