2016, Vol. 36
放射性心脏病(radiation-induced heart disease,RIHD)是胸部肿瘤放疗引起的一种严重不良反应，早期主要表现为急性心包炎，晚期表现为动脉粥样硬化、慢性心包炎、心肌病、心脏瓣膜损伤和心脏传导异常等[1]。一旦发生，目前无法逆转，因此，研究RIHD的机制并提出预防策略具有重要的临床意义。本文就RIHD的病理学变化、发生机制、影响因素、预防措施以及筛查方式等方面进行综述，为预防和降低RIHD的发生提供临床指导性作用。
一、 放射性心脏亚结构的损伤1. 冠状动脉疾病 (coronary artery disease,CAD)：冠状动脉内皮细胞损伤和衰老是启动动脉粥样硬化的关键。内皮细胞对放射线敏感，≥2 Gy的剂量即可诱发各种炎性细胞因子和黏附分子的表达，导致单核细胞黏附和迁移进入内皮细胞间。受损的内皮细胞增加了单核细胞的附着力，这些单核细胞转化为激活的巨噬细胞，摄取脂质后形成脂质条纹，从而启动或加速动脉粥样硬化，此外放疗还可通过损伤端粒导致内皮细胞衰亡[2-3] 。
放射性CAD的临床表现和诊断与典型的CAD相似。病理学上，含脂质的巨噬细胞积聚，肌纤维母细胞增生导致心脏血管内膜斑块形成，最终导致血栓形成。开口处狭窄是放射性CAD的典型表现。研究发现，病变最严重的是左冠状动脉主干，其次是右冠状动脉开口处和左前降支，狭窄程度与放疗的位置有关。一般情况下，病变形态较长，位于血管近侧，平滑，同心和管状[4]。
CAD是RIHD死亡的主要原因。Hull等[5]研究了415例纵隔放疗后的霍奇金病(Hodgkin′s disease,HD)患者，中位随访9年，结果10.4％的患者发展为显著的CAD。英国一项7 033例HD患者的队列研究结果显示，患者发生心肌梗死的绝对额外风险增加，心肌梗死的死亡风险比一般群体增加 ，同步蒽环类药物化疗或者纵隔放疗患者心肌梗死死亡率显著增加(SMR分别为9.5和14.8)，心肌梗死死亡风险的差异有统计学意义，这种差异至少存在了25年[6]。同样，在由78个随机临床试验组成的45 000例乳腺癌患者的荟萃分析中发现，放疗增加了非乳腺癌相关性死亡，死亡原因主要是心血管疾病[7]。放射性CAD的发生风险与心脏接受的平均剂量成正相关。对早期乳腺癌患者保乳术后放疗的研究显示，左乳腺癌患者发展为CAD的风险是右乳腺癌患者的4.6倍，而且内乳淋巴结照射是发生CAD的高风险因素[8]。
2. 心包疾病：放射性心包损伤的主要病理变化为心包纤维性增厚，放疗后心脏微血管系统损伤，毛细血管通透性增加导致大量富含蛋白的渗出液积聚在心包腔。同时，放疗所致的纤维蛋白溶解能力下降，导致纤维蛋白在心包内聚集和沉积，以及放疗后血管变化导致局部缺血，最终导致心包增厚及纤维化。
胸部放疗患者心包受累发生率为70％～100％，包括纤维样增厚(65％～94％)，心包积液(57％～75％)，纤维性心包黏连(25％)，急性心包炎、缩窄性心包炎(36％)和闭塞性心包炎(25％)[9]。急性心包炎较少见，主要发生在高剂量放疗的HD患者，出现在放疗后几周之内。患者表现为胸痛、发热、心动过速和非特异性心电图异常，症状一般较轻，通常为自限性，少数患者在放疗后5～10年发展为慢性或缩窄性心包炎。在心脏受照射的小鼠模型中发现，单次剂量2～16 Gy可导致心包水肿、增厚，16 Gy后出现炎症细胞聚集和出血[10]。
缩窄性心包炎是放射性心包损伤的严重形式，心包纤维性融合和脏层、壁层的增厚导致缩窄性心包炎，在放疗后数年以充血性心力衰竭形式出现。对98例不同病因导致的缩窄性心包炎患者心包切除研究发现，放射性缩窄性心包炎预后最差，5年生存率只有11%[11]。
3. 心肌病：放射性心肌病可以由放疗直接导致，也可由于放射性瓣膜病或者冠状动脉疾病间接引起。放射性心肌病的病理特点是非特异性、弥漫性心肌间质纤维化。主要发生机制：放疗后心肌毛细血管内皮细胞损伤，炎症反应和血栓形成，导致管腔阻塞，毛细血管系统遭到破坏；放疗后心脏毛细血管的内皮细胞生成能力下降致毛细血管数量减少；心肌胶原蛋白的沉积。研究发现，Ⅰ型胶原蛋白升高是导致心肌纤维化、心肌弹性性能改变以及心脏舒张功能下降的主要原因[12]。以上变化最终导致心肌缺血、心肌细胞死亡和间质纤维化。
放射性心肌病可分为扩张型、限制型和肥厚性。常见于限制性心肌病，左心室前壁最常受影响，表现为心肌顺应性明显下降，心脏收缩和舒张功能障碍，以及因心脏传导系统破坏导致的心律失常。Heidenreich等[13]研究发现，≥35 Gy纵隔放疗的HD存活者中普遍存在心脏舒张功能不全，而心脏舒张功能不全患者发生心肌缺血的比率明显高于正常人,分别为23％和11％。
4. 瓣膜病：当心脏瓣膜受照10 Gy剂量后，瓣膜间质细胞转化为造骨细胞样细胞，使碱性磷酸酶、骨形态发生蛋白2和骨桥蛋白的表达增加，导致放射性瓣膜病发生[14]。放射性瓣膜病主要病理变化为瓣叶或瓣尖增厚、纤维化、瓣膜回缩和钙化。从无功能异常的心内膜增厚到无症状的瓣膜功能不全以至最终发展为症状性瓣膜狭窄或瓣膜关闭不全。无症状的瓣膜增厚是常见表现。心脏左侧瓣膜比右侧更易发生病变，主动脉瓣病变最常见，其次是二尖瓣、三尖瓣，可累及多个瓣膜，表现为关闭不全和狭窄，常与其他心脏损伤联合发生[15]。左侧瓣膜比右侧更易发生病变的原因，可能是由于血液通过左侧瓣膜增加的压力梯度所致。
一项对心脏接受＞35 Gy放疗剂量并无心脏临床症状的患者研究发现，26％患者存在>Ⅱ级的主动脉瓣关闭不全，26％患者有明显的主动脉瓣和二尖瓣钙化[16]。Wethal等[17]对纵隔放疗后的116例HD患者随访10年发现，36例患者存在40个瓣膜病变，主要表现为主动脉瓣和二尖瓣中度瓣膜关闭不全，无狭窄表现。随访12年后，39％患者发展为主动脉瓣狭窄，其中35％患者为中至重度。钙化性瓣膜病是严重的放疗晚期并发症，特征是瓣膜纤维性增厚和磷酸钙的肉眼沉积，从而扰乱了瓣膜的正常结构和功能。
5. 心脏传导系统损伤：放射性心脏传导系统损伤不常见，可由放疗直接导致，也可由放射性心肌纤维化和缺血所致。心电图表现为非特异性ST-T段改变、QT间期延长、低电压、右束支传导阻滞(right bundle-branch block，RBBB)、病态窦房结综合征、室上性心律失常和室性心动过速。
放射性心脏传导系统损伤虽然少见，严重者有后遗症。由于右束支邻近右侧的心内膜，受到更高的剂量，RBBB是常见的放射性传导系统损伤。Crestenallo等[18]发现，纵隔放疗患者心脏瓣膜手术后更易发生传导系统异常，其中27%的患者需要安置永久性心脏起搏器。而完全性传导阻滞是放射性心脏传导系统损伤的严重表现形式，是RIHD的延迟表现，需要植入心脏起搏器。
二、 影响因素目前认为，放射性心脏病的发生及其严重程度与心脏受照射的总剂量、单次剂量以及体积相关[19]。一个以人群为基础对照的乳腺癌患者研究显示，心脏受照剂量与主要冠脉事件(如心肌梗死、冠状动脉血运重建和缺血性心脏疾病导致的死亡)发生风险呈正比，每增加1 Gy，主要冠状动脉事件的发生率增加7.4％[20]。Mulrooney等[21]报道了14 358例儿童癌症存活者的大型回顾性队列研究结果，与未放疗患者相比，心脏平均受照剂量15～35 Gy患者发生充血性心力衰竭的风险比(hazard ratio，HR)为2.2，心肌梗死为2.4，心包疾病为2.2，瓣膜异常为3.3。＞35 Gy时HR更高，而＜5 Gy时未显著增加心脏发病风险。一项1976—2006年丹麦和瑞典的34 825例乳腺癌放疗患者前瞻性随访研究结果显示，左乳和右乳腺癌患者心脏平均受照剂量分别为6.3和2.7 Gy，发生急性心肌梗死、心绞痛、心包炎和心脏瓣膜病的比率分别为1.22、1.25、1.61和1.54[22]。
有研究报道大分割放疗亦可增加RIHD发生。在一项乳腺癌患者的队列研究发现，放疗总剂量43 Gy、4.3 Gy/次、2次/周、共10次的患者与放疗总剂量50 Gy、2.5 Gy/次、5次/周共25次的患者相比，缺血性心脏病的死亡风险增加(HR=2.37)，风险的增加出现在放疗后的12～15年，提示了对胸部放疗患者长期随访监测的重要性[23]。然而，最近一项关于5 334例早期左乳腺癌术后放疗患者的研究，15年随访结果显示，大分割放疗较常规放疗并未增加RIHD的死亡率[24]。
研究发现，应用心脏毒性的药物，尤其是蒽环类药物，以及患者合并其他心脏危险因素如年龄增长、高血压、高胆固醇血症、吸烟史、糖尿病以及肥胖等，均增加了发生RIHD的风险[25]。Myrehaug等[26]对既往合并心脏病史的HD患者研究显示，心脏病史是发生RIHD的最强预测因子，研究还发现在心脏病基础上，纵隔放疗联合阿霉素为主化疗的患者，10年后发生RIHD的比率比单纯化疗者高20％。Paszat等[27]通过监测、流行病学和最终结果(surveillance,epidemiology and end-result，SEER)癌症登记数据库的20万乳腺癌患者分析发现，与＜60岁患者相比，≥60岁患者左路致死性心肌梗死的危险比为1.98，右路致死性心肌梗死为1.17。
三、 预防措施预防RIHD的措施主要是采用新的放疗技术，如三维适形放疗(three dimensional conformal RT,3D-CRT)、调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、呼吸门控技术、容积弧形调强放疗(volumetric modulated arc therapy，VMAT)和断层放疗等，精确定位、控制剂量分布、合理分次治疗，减少心脏受照，避免同时应用如蒽环类药物等心脏毒性药物。此外，常规筛查和改进传统的危险因素，如吸烟、高脂血症、糖尿病、高血压病等，均可降低RIHD的发生。
Muren等[28]证明了3D-CRT较传统放疗使心脏接受50％处方剂量的体积减少了64％。有研究还发现，IMRT将左乳腺癌患者左心室最大受照剂量降低了30.9%，心脏V30从45 cm3降到＜6 cm3[29]。Edvardsson等[30]对32例的左乳腺癌患者研究发现，切线野照射时采用呼吸门控技术，心脏中位V25由自主呼吸时的2.2％降至2.0％，左前降支中位V25由40.2％降至0.1%，平均RIHD死亡率由0.49％降为0.02％。Virén等[31]比较了标准切线野中野(standard tangential field-in-field，FinF)、切线调强放疗(tIMRT)、切线容积弧形调强放疗(tVMAT)和连续容积弧形调强放疗(cVMAT)在左全乳照射时心脏的受照剂量，结果显示，两种VMAT技术较FinF和tIMRT明显降低了心脏和左冠状动脉前降支的V30和V25，cVMAT较FinF和tIMRT明显降低了心脏平均受照剂量。Nguyen等[32]研究发现，断层放疗和3D-CRT治疗远端食管癌患者的心室平均受照剂量分别为12.4和18.3 Gy(P=0.006)，前者明显降低了心脏平均受照剂量，减少了心脏放射损伤的发生。
四、 RIHD的药物干预目前，在人体采用药理学方法阻止或逆转RIHD尚未报道，临床前试验研究已经解开RIHD的生物机制，从而确定了RIHD药物干预的潜在目标。具体研究进展如下。
研究发现，肥大细胞可通过释放破坏内皮素-1(ET-1)的蛋白酶对心脏起防护作用[33]。因此，有研究检测波生坦(ET-1的双重抑制剂)在心脏照射的大鼠模型中的作用，发现波生坦可减少左心室收缩压，但不降低心肌纤维化，在干预大鼠晚期心脏损伤中作用较小[34]。
有研究表明，己酮可可碱和α-生育酚的组合，可以改善放疗患者心脏功能和降低放疗开始以及放疗后几个月内的心脏不良重建，抑制放射性心肌纤维化和左室功能减退。然而，研究发现停用药物可造成反弹和心肌纤维化的发展[35-36] 。Sridharan等[37]通过大鼠模型显示，生育酚能保护放射线诱发的心脏线粒体改变，但不足以抑制晚期心脏结构功能变化。他的另一项研究显示，己酮可可碱没有改变心肌肥大细胞数量，而α-生育酚降低了心肌肥大细胞和巨噬细胞数量，减少了心肌炎症浸润，但两者均没有降低大鼠心肌放射性纤维化的发生[38]。
他汀类药物可稳定心脏血管内皮细胞功能和抑制心肌纤维化，对RIHD有潜在作用。此外他汀类药物可改善血管状态，减少凝血和血管收缩，通过上调凝血酶调节蛋白和NO的生物可利用度，以及通过抑制小G蛋白和Rho和Rac途径来抑制心肌纤维化[39]。实验研究表明，他汀类药物和Rho/Rock抑制剂可减少胸部放疗后肺部和心肌纤维化[40]。
抗氧化剂可通过调节低密度脂蛋白有效地抑制动脉粥样硬化。Leborgne等[41]对高胆固醇血症兔子行抗氧化剂饮食来抑制球囊剥脱和放疗引起的动脉粥样硬化，研究显示，抗氧化剂抑制了动脉粥样硬化的发生。放疗组和非放疗组冠状动脉病变部位的巨噬细胞和氧化性低密度脂蛋白含量均减少，抑制了动脉粥样硬化斑块的进展。
肾素-血管紧张素系统在调节人体血流动力学中发挥关键作用。早期在受照射的大鼠心脏模型中发现，ACE抑制剂卡托普利能够降低心肌纤维化和毛细血管的损伤，但并没有阻止心脏功能性损害[42]。近来的研究发现ACE抑制剂卡托普利明显改善了急性放射性心脏损伤所致的心肺形态和功能改变，降低了放射性胸腔、心包积液以及心肌纤维化的发生[43]。
研究未发现抗炎及抗血栓药物在改善RIHD方面有明确疗效。放疗可诱发炎症以及血栓性病变，研究者考虑抗炎药物和抗血栓药物可能对放射诱发的CAD有潜在作用。在小鼠模型研究中，抗炎的释放因子NO型阿司匹林能较小程度地抑制或稳定年龄相关性高胆固醇血症的动脉粥样硬化，但对放射性动脉粥样硬化无作用[44]。同样，抗血小板药物氯吡格雷抑制了高胆固醇血症兔子球囊损伤的动脉粥样硬化，但对放射性动脉粥样硬化无影响[45]。这些研究表明了药物的抗炎作用不足以克服放疗导致的明显的炎症反应。
五、 筛查方法胸部放疗患者的心血管随访是一项必须的、长期的策略，以便早期识别心脏并发症，降低RIHD造成的死亡。目前还没有关于放疗后心脏无症状患者的筛查指南。Van Leeuwen-Segarceanu等[46]认为，年龄＞45岁的HD患者在纵隔放疗后5年应该开始CAD筛查，这些患者可能在放疗前已经存在动脉粥样硬化，放疗使CAD风险增加。对于年轻患者CAD的筛查，可以在放疗后10年进行。而Darby等[20]研究发现乳腺癌患者在放疗后第一个5年内发生放射性冠状动脉事件比率最高。
目前对RIHD的筛查方法仍存在争议。24 h动态心电图是简单的检查手段,冠状动脉血管造影是诊断CAD最敏感的检查，但由于血管造影为有创性检查,许多医生并不将此作为最初的评估手段。由于放疗后CAD的亚临床期，许多专家认为该检查应用于放疗前有明显心脏病的患者。超声心动图可用于评价放疗所致的心脏结构、功能和血流动力学状态异常。张萍等[47]研究显示,胸部肿瘤放疗后患者超声心动图检查显示心功能异常率为58.8%。此外，放射性核素血管造影也已成为胸部放疗患者传统的筛查方法。
B型尿钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、肌钙蛋白和肌酸激酶可能是较早筛查RIHD的有效血清标志物。 Nellessen等[48]评估了放疗后患者长达6周的BNP和肌钙蛋白的血浆水平，研究期间，两个血清标志物的血浆水平均增加，但没有检测到左室功能减退。这一发现支持BNP和肌钙蛋白用于筛查胸部放疗后潜在心脏病高风险患者。
心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)已经成为评估各种心血管功能形态参数如心脏射血分数、冠状动脉状态、心肌活力和心脏组织特征(疤痕，纤维化和水肿)的多功能成像手段，是一个高度敏感、非常有价值的筛查RIHD的手段。越来越多的研究支持，CMR在放射性心脏病患者的风险分层和预后预测方面有潜在价值[49]。CMR分别使用钆剂延迟增强(delayed gadolinium enhancement，LGE)和T1加权评估心脏区域性和弥漫性心肌纤维化。研究显示T1加权在诊断心脏弥漫性纤维化和舒张功能障碍方面有重要临床价值[50]。因此，CMR可有助于诊断无症状舒张功能障碍，并可指导血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮抑制剂的开始应用时间。CMR也是心脏骨架严重钙化、二尖瓣狭窄或二尖瓣置换术患者不能行组织多普勒成像检查的替代手段。
冠状动脉钙化(coronary artery calcium,CAC)分数是预测心血管疾病风险以及患者预后的特别有价值的指标，对于早期发现心血管疾病以及预防心血管事件发生方面具有重要作用。Yeboah等[51]研究显示,CAC分数对中度心血管疾病风险人群的评估较其他风险评估指标显示出较强的预测价值。
六、 结语RIHD成为胸部放疗后长期存活者死亡的重要原因。目前临床前试验研究已经解开RIHD的生物机制，加深了对RIHD的认识。对于RIHD的最佳筛查、早期检测手段以及干预性措施等还需更深层次的探索研究。相信随着新放疗技术的开展，新筛查手段的应用以及新防治药物的发现，RIHD的防治工作将会有新的思路，从而最大程度降低RIHD的发生和患者死亡。
利益冲突 本人与本人家属、其他研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证作者贡献声明 于兰分析文献和撰写论文；万海涛、王刚收集文献和修改文章；张小涛拟定写作思路，指导文章的撰写和修改
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