2016, Vol. 36
近些年来，肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗中起到重要的突破性进展，通过相关免疫机制的调节及肿瘤细胞与免疫系统的相互作用，为肿瘤治疗奠定了理论基础。Schreiber等[1]指出，肿瘤的生长及侵袭能力是由弱到强，而机体免疫功能是由活跃到沉默的过程；肿瘤的发生、发展以及治疗、预后等环节，均与免疫功能密切相关。
然而，近年来也有证据表明，肿瘤放疗与免疫效应关系密切。采用确切的放疗方案，与免疫治疗联合应用，能够诱导或调节全身免疫反应，有助于肿瘤的控制或炎性反应的发生。局部放疗能够激发全身、远位或照射野外的效应，同时，能够引起DNA损伤反应和免疫事件，包括抗肿瘤免疫机制和炎性反应的相互联系[2]。因此，在肿瘤放疗中，既应注意不同放疗方案诱导的免疫效应，也应联合应用合理的免疫治疗方法，以便达到有效的治疗目的，本文对这方面研究进展做一简要的综述。
一、 分割和单次放疗的免疫效应电离辐射是一种对肿瘤微环境的复杂调节因素，然而在常规放疗中不足以明显地诱导抗肿瘤免疫反应，因电离辐射也激活免疫抑制通路。在放疗时，引起体内辐射效应可能涉及分次照射次数、每次照射剂量和总剂量；并且，这3个变量的相互影响因肿瘤情况而定，即临床前和临床期间的应用。为了能够修复肿瘤旁正常组织的损伤，通常给予多次照射，每次2 Gy。到目前为止，不同剂量和分次照射方案是否对抗肿瘤免疫反应具有特殊的影响，了解的尚少[3]。
1. 常规分割放疗的免疫效应：有研究证实，肿瘤患者每次2 Gy分次照射的常规放疗，免疫功能可受到抑制。17例前列腺癌患者给予编码前列腺特异抗原(PSA)的痘病毒疫苗，外照射总剂量≥70 Gy，每次1.8 ～ 2.0 Gy。放疗后，8例患者对PSA免疫反应降低，6例稳定，2例增强。因此，这种照射方案不能取得最佳的放疗效果[4]。
2. 单次放疗的免疫效应：常规分次放疗剂量通过耗竭淋巴细胞而抑制免疫反应，但是局部单次高剂量照射肿瘤能够增强免疫反应。Hennel等[5]研究了不同放疗方案的单核细胞和频临死亡的乳腺癌细胞的相互作用。研究证实，与每天2 Gy分次X射线照射比较，单次20 Gy消融照射，可发生明显的凋亡、坏死和衰老细胞。这可能与免疫原性死亡有关，涉及细胞表面分子组分、可溶性介质的释放及信号转导等机制[6]。另有研究者分析人单核细胞证实，在单次高剂量放疗时，诱导免疫反应增强而致肿瘤细胞免疫原性死亡，可能与诱导κ基因结合核因子(NF-κB)家族成员磷酸化的改变并维持和调节免疫功能有关[7]，因为肿瘤受照后，可激活NF-κB通路，调节许多凋亡和抗凋亡基因的表达，并促使免疫T细胞、B细胞和抗原提呈细胞(APC)发生和维持[8]。NF-κB家族成员磷酸化改变是p53非依赖的；但是由于DNA损伤对共济失调-毛细血管扩张突变基因(ATM)活化具有很强的依赖性，电离辐射促进ATM活化，并通过NF-κB必需调节因子(NF-κB essential modulator，NEMO)的磷酸化而致APC功能性成熟[7]。有研究者推断，对于快速增殖、激素受体阴性和p53突变的乳腺癌，单次高剂量消融放疗可能是有效的[9]。
3. 体外常规和低分割及单次照射的免疫效应：Kulzer等[10]用常规分割(5 × 2 Gy)、低分割(3 × 5 Gy)及单次高剂量(1 × 15 Gy)体外照射人结直肠癌SW480细胞，观察对来源于人单核细胞的树突状细胞(DC)免疫效应，其结果与体内观察的结果不一致，可能与体内和体外环境不一致而导致免疫反应不同的结果。实验用人未成熟DC(iDC)与3种不同照射条件的肿瘤细胞共培养，但其后者悬浮于iDC之上。实验结果证实，iDC与常规分割和低分割照射的肿瘤细胞共培养，分泌的免疫活性细胞因子IL-12p70、IL-8、IL-6和TNF-α明显高于与单次高剂量照射或未照射的肿瘤细胞。此外，DC成熟标记CD80、CD83和CD25也仅在分次照射的肿瘤细胞增高。而且，分次照射的肿瘤细胞引发iDC刺激CD4+ T细胞。这些结果提示，常规分割和低分割照射快速诱导人结直肠癌SW480细胞死亡，这是由于免疫原性潜能所致，激发体外DC的成熟和活化。
二、 放疗引发肿瘤免疫效应的机制1. 放疗诱导肿瘤免疫反应的新观点：自从放疗开始应用于肿瘤的治疗，人们已认识到电离辐射具有引起细胞死亡和炎症反应的特性。然而，近些年免疫学者才注意到电离辐射对肿瘤免疫的反应，并试图探讨其诱导和改善抗肿瘤免疫效应。常规放疗常被认为起到免疫抑制的作用，因此，阻碍其与肿瘤免疫治疗的联合应用。然而，电离辐射与免疫反应之间的关系，现在的认识比以往更为复杂、深刻，并且在应用放疗和免疫治疗方面积累了许多资料。例如，近年来的研究显示，对于高危前列腺癌经过放疗的患者无明显的淋巴细胞减少。此外，实验结果提示，放疗具有免疫刺激作用，引起肿瘤细胞死亡，加之抗原有效性和炎性信号的有关变化，能够影响淋巴细胞和树突状细胞的活化[11]；并短暂地激活补体，在照射局部产生前炎症过敏毒素(anaphylatoxin)C3a和C5a，这是肿瘤对放疗反应的关键，同时刺激肿瘤特异免疫的产生[12]。
2. 放疗引发肿瘤免疫反应的机制
(1)释放和恢复肿瘤免疫抗原：为了更好地控制肿瘤，可刺激宿主免疫系统，提高机体免疫功能，以达到治疗肿瘤的目的。但是，特异地刺激免疫系统不易获得成功，甚至在抗原性肿瘤也同样如此。研究者推测，如果对原位肿瘤进行消融性攻击，能够释放肿瘤抗原和危险的信号，将会增强抗肿瘤T细胞反应，破坏原发肿瘤残余的恶性细胞和远处转移。为此，研究者对实体癌提出了两项有效的原位消融治疗方案，能够用于杀伤原发性肿瘤，刺激抗肿瘤免疫反应。第一项治疗方案采用电化学消融，通过肿瘤内电极，传递单极脉冲电流；第二项治疗方案应用α发射器放疗(diffusing α-emitter radiation therapy,DaRT)，通过反冲子代原子释放肿瘤内负载金属线的224Ra。这些短寿命α发射原子播散在肿瘤，发射致死的α粒子。实验结果证实，这两种治疗方案能有效地杀伤各种动物和人恶性原发性实体瘤。这种肿瘤消融的后果，使肿瘤来源的抗原物质得到释放，激活全身T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应。这些反应对抗续发肿瘤的攻击，杀伤仍存留原发肿瘤和远处转移的恶性细胞。这种抗肿瘤免疫反应可通过免疫辅佐剂CpG进一步放大。电化学消融或DaRT与免疫刺激剂联合应用能够作为实体转移瘤的治疗方案[13]，值得推广应用。
在肿瘤发生时，通过建立免疫抑制微环境，肿瘤可成功逃避免疫的调控。肿瘤局部放疗，可改变肿瘤与宿主的相互作用。许多研究指出，应用标准的放疗剂量，具有潜在的恢复肿瘤免疫抗原，使肿瘤转变为原位针对个体的疫苗。放疗诱导免疫抗原性肿瘤细胞死亡，促进树突状细胞与T细胞交叉提呈肿瘤来源的抗原。此外，放疗刺激趋化因子介导的效应T细胞在肿瘤的募集；并且，通过上调主要组织相容抗原、NKG2D配体、黏附分子和死亡受体而促进T细胞的识别和杀伤[14]。
(2)引发远隔抗肿瘤免疫效应：近年来，放射肿瘤学家已经开始观察在免疫治疗期间接受放疗患者出现的射野外反应，即远隔效应[15]。远隔效应是指受电离辐射作用的细胞或组织，不仅对其本身产生效应，还可将辐射信号因子通过体液循环系统传递给远处的细胞或组织，引起新的效应，也称远位效应、远位旁效应[16]。这种远隔效应是通过临床前肿瘤模型的实验获得的，是有生物学基础的。实验证实，电离辐射诱导肿瘤免疫原性细胞死亡和促进肿瘤微环境T细胞募集和功能，将肿瘤转变为原位的个性化疫苗。在远隔效应中，电离辐射的关键是与免疫检查点抑制剂的协同作用，即与靶向T细胞抑制性受体抗体(如细胞毒性T淋巴细胞抗原4和程序化死亡1)的协同作用。电离辐射诱导抗肿瘤T细胞，以补偿免疫检查点抑制剂活性[15]。
(3)维持肿瘤特异分子免疫性：除了电离辐射(X射线)直接对癌细胞的靶效应，即诱导DNA损伤和细胞死亡，还存在间接的非靶效应，其效应大部分通过免疫系统介导。通过X射线诱导肿瘤细胞死亡的免疫原形成，包括被提呈的热休克蛋白70、三磷酸腺苷和高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box 1)的免疫调节危险信号。这些效应通过固有免疫(自然杀伤细胞)和适应免疫系统(通过树突状细胞激活的T细胞)的细胞发挥特异抗肿瘤效应[17]。
促进肿瘤免疫识别和T细胞浸润：放疗可维持肿瘤特异分子免疫性。放疗后，电离辐射促进肿瘤免疫识别，增强淋巴细胞浸润。在体外，20 Gy照射各种肿瘤细胞系和活检肿瘤后，诱导癌-睾丸(cancer-testis,CT)抗原和主要组织相容性复合物Ⅰ(MHC-Ⅰ)高表达，并呈时间和剂量的依赖性。更重要的是，照射肿瘤细胞，可增强其肿瘤特异CD8+ T细胞的识别[18]。单次30 Gy照射小鼠结肠癌(免疫原性弱)，可改变免疫受抑的肿瘤微环境，使CD8+ T细胞肿瘤浸润增强及骨髓衍生的抑制细胞(myeloid derived suppressor cell,MDSC)丧失；这种改变依赖于抗原交叉CD8+ DC、IFN-γ分泌和表达CD40配体(CD40L)的CD4+ T细胞[19]。
诱导或上调细胞表面分子：放疗后，诱导或上调细胞表面分子涉及细胞毒T细胞(CTL)的识别和(或)杀伤肿瘤细胞，包括MHC-Ⅰ、Fas/CD95、细胞间黏附分子1(ICAM-1)和NKG2D配体。单次10或20 Gy照射，至少上调91%的23种人肿瘤细胞系的1种分子，说明肿瘤表型分子变化可能影响肿瘤免疫原性[20]。电离辐射也能上调其他的分子，如Fas、MHC-Ⅰ等，增强CTL杀伤肿瘤细胞的效果，使肿瘤退变[21-22] 。
诱导分子免疫原性细胞死亡：细胞受照后，发生程序性死亡，包括凋亡、坏死、自噬和有丝分裂灾难等。电离辐射可明显诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)，其特点是促进树突状细胞摄入死细胞、肿瘤衍生抗原交叉提呈到T细胞以及激活抗肿瘤T细胞的3个分子信号：钙网织蛋白(calreticulin)暴露于肿瘤细胞表面、释放高迁移率族蛋白B1和ATP[23-25] 。
诱导前炎性细胞因子和趋化因子的表达：肿瘤或正常组织受照后，诱导前炎性细胞因子和趋化因子的表达，电离辐射激活抗炎性通路，如单次5和10 Gy照射后，多效免疫抑制细胞转化生长因子β(TGF-β)被激活。因此，肿瘤放疗后，可增强激活TGF-β，并可能阻止抗肿瘤T细胞的发生及其功能[26]。
三、 放疗与免疫治疗联合应用效应1. 与树突状细胞联合应用：研究证实，放疗局部作用主要诱导DNA损伤，最后导致肿瘤细胞周期阻滞和细胞死亡；此外，放疗改变肿瘤细胞表型及其微环境，有助于诱导特异的和全身的抗肿瘤免疫反应。因此，在放疗的确切时间点附加免疫治疗，可促进抗肿瘤免疫反应。当分次放疗与树突状细胞联合应用时，由树突状细胞免疫介导的放疗所致的远位效应，可诱导免疫原性肿瘤细胞死亡；同时，产生了以自身肿瘤细胞为基础的疫苗[27]，当与靶向免疫治疗因子联合应用时，放疗可引起抗肿瘤免疫反应[28]。
2. 与Toll样受体7/8激动剂联合应用：近期报道，放疗引起局部和全身抗肿瘤免疫，免疫治疗剂(包括Toll样受体7/8激动剂,TLR7/8 agonist)可增强免疫。实验观察了3M-011(854A，一种TLR7/8激动剂)作为放疗的一种佐剂，可促进DC的抗原提呈活性；当与放疗联合应用时，明显诱导荷瘤(结肠直肠癌和胰腺癌)小鼠局部和全身免疫反应。通过体内和体外实验观察到，在肿瘤放疗中，NK细胞和CD8 T细胞介导细胞毒效应，DC显示关键的免疫效应。因此，TLR7/8激动剂可能在放疗肿瘤抗原的免疫反应中具有潜在的佐剂作用[29]。
3. 与检查点阻断剂联合应用：近年来，在很高免疫原性肿瘤进行检查点阻滞获得了成功。调节性T(Treg)细胞密集于实体肿瘤，通过抑制抗肿瘤免疫反应可促进肿瘤治疗的发展。应用Foxp3DTR基因敲入小鼠，消除Treg细胞，使进展性原发和转移肿瘤得到明显的抑制，导致大量的凋亡性肿瘤细胞死亡。这种抗肿瘤活性依赖于IFN-γ因子和CD4+ T细胞[30]。当影像引导的立体定位放疗与抗程序性死亡1(programmed death-1,PD-1)检查点阻断剂联合应用于荷瘤(B16-OVA黑色素瘤或乳腺癌)动物，可诱导内源性抗原特异性免疫。立体定位放疗荷瘤动物，发生抗原特异性T细胞和B细胞介导的免疫反应；当与PD-1阻断剂治疗联合应用时，或耗竭Treg细胞，免疫刺激效应明显增强，抗原特异性CD8+ T细胞增加，淋巴结的抗原交叉提呈增强，T细胞进入肿瘤增加，局部肿瘤控制得到改善[31]。
4. 与干扰素γ(IFN-γ)因子联合应用：IFN-γ因子是一种炎性细胞因子，如照射黑色素瘤后使其上调，具有对肿瘤细胞的直接细胞毒和抗增殖效应，以及刺激免疫系统适应反应，对抗肿瘤抗原[32]，抑制肿瘤生长的作用[33]。研究证实，IFN-γ因子对放疗是必要的细胞因子。荷Colon38结肠腺癌小鼠，局部接受15 Gy照射，其肿瘤减小。在51Cr释放的实验中，由放射治疗肿瘤所获得的T细胞显示很大的溶解肿瘤细胞的能力，这一过程依赖IFN-γ因子，因CD8+ T细胞是IFN-γ因子的主要细胞。提示IFN-γ因子在介导放疗的抗肿瘤效应中起到关键的作用[34]。
5. 与Hsp70-多肽复合物(Hsp70.PC-F)联合应用：热休克蛋白70(Hsp70)是一种信号分子，能够激活DC及NK细胞，肿瘤细胞可上调其分子表达[35]。Hsp70.PC-F是由DC和照射富集的肿瘤细胞融合而提取的，产生的伴侣疫苗用于治疗有肺转移瘤的小鼠。用Hsp70.PC-F疫苗产生T细胞介导的免疫反应，可明显增加CD4和CD8 T细胞增殖以及诱导效应性T细胞能够靶向辐射抵抗的肿瘤细胞。更重要的是，通过放疗联合其伴侣疫苗，抑制原发肿瘤的生长，使肿瘤细胞转移到肺部的数量明显减少。这些结果表明，Hsp70.PC-F疫苗能够诱导对辐射抵抗乳腺肿瘤细胞群的特异免疫。因此，与放疗互补，协同杀伤肿瘤细胞[36]。
四、 总结与展望大量的体外和体内临床前研究证实，放疗能够增强肿瘤细胞的免疫原性，有效地与所选择的免疫治疗方法联合应用治疗成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、非小细胞肺癌(NSCLC)和淋巴瘤等模型系统；并且，固有免疫系统细胞(如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞)、相连的固有和适应免疫系统细胞(如DC和NKT细胞)以及适应免疫细胞(如CD4+ 和CD8+ T细胞)可促进放疗和(或)放射免疫治疗的效果，提示DNA损伤反应是与固有免疫和适应免疫机制相连的。但也应注意到，除了以诱导肿瘤细胞死亡和激活抗肿瘤免疫观点所期望的效应，这种相互联系可能也导致了放疗不良反应的发生，包括放射诱导的肺炎及其消退。 放疗激活免疫效应的重要问题是剂量\|效应关系，可出现不连续的方式，尤其当低剂量照射减弱急性或慢性炎症。在很高剂量范围内，关于诱导肿瘤细胞死亡和刺激免疫细胞募集反应，分次放疗方案明显不同于易损伤的单次剂量照射方案。此外，p53状态、激素受体状态、功能性ATM/ATR信号以及更多的肿瘤细胞特性，影响照射肿瘤细胞的免疫性质，包括肿瘤细胞经受死亡的类型、诱导NKG2D配体及刺激单核细胞募集。
因此，未来主要的挑战是确定最佳的放疗剂量及最佳的分次照射方案，以及设计联合的免疫治疗策略。期待研究者将会提出一套有助于达到局部肿瘤控制的最佳放疗方案，伴随着长效刺激全身的抗肿瘤免疫治疗，同时避免不良反应的发生，获得更为理想的治疗肿瘤效果。
利益冲突 本人与本人家属、其他研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证作者贡献声明 张玉宇负责收集文献和撰写初稿；李戈、刘百龙、姜新修改、补充论文；龚守良进一步修改论文；董丽华负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿
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