中华放射医学与防护杂志  2016, Vol. 36 Issue (4): 294-297   PDF    
引用本文
孙志强, 陈健, 黄志成, 王纯, 王修, 王徽. 介入热化疗栓塞联合125Ⅰ粒子植入治疗大肠癌肝转移的临床观察[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2016, 36(4): 294-297, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2016.04.013.
介入热化疗栓塞联合125Ⅰ粒子植入治疗大肠癌肝转移的临床观察
孙志强1, 陈健1, 黄志成2, 王纯1, 王修1, 王徽1     
1. 130012 长春, 吉林省肿瘤医院介入中心;
2. 130012 长春, 吉林省肿瘤医院放射科
收稿日期: 2015-09-04
通信作者: 王徽, Email: wanghuizlyy@sohu.com
The clinical observation of interventional heat chemoembolization combined with 125Ⅰ seed implantation in the treatment of colorectal liver metastases
Sun Zhiqiang1, Chen Jian1, Huang Zhicheng2, Wang Chun1, Wang Xiu1, Wang Hui1     
1. Interventional Center, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun 130012, China;
2. Department of Radiation, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun 130012, China
Corresponding author: Wang Hui, Email: wanghuizlyy@sohu.com

肝脏为大肠癌最易转移的器官。大部分肝转移患者手术切除较困难，局部消融、介入治疗、系统化疗和分子靶向药物等治疗手段在临床起着重要的作用[1, 2, 3]。大肠癌术后长期化疗易产生耐药性，肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗肝转移癌的疗效已得到充分肯定[4]，但需多次重复治疗且复发率高，难以使肿瘤完全坏死。由于反复的化疗栓塞使患者肝功能受损以及肝动脉血供减少，其临床应用和疗效受到限制。虽然局部消融治疗肝转移癌取得较好疗效，但对于转移灶累及重要血管或胆管、合并其他脏器功能障碍而不能消融治疗的肝转移患者受到局限[5]，125Ⅰ放射性粒子植入是近距离放射治疗，对于治疗肝转移癌局部病灶具有独特的优势，采用合理的联合治疗，是进一步提高疗效的关键[6]。本研究采用介入热化疗栓塞联合125Ⅰ放射性粒子组织间植入治疗大肠癌肝转移，取得较好疗效，现将结果报道如下。

一、材料与方法

1.临床资料：选择2012年4月至2013年5月在吉林省肿瘤医院住院的43例大肠癌肝转移患者，男23例，女20例,年龄34~70岁，平均年龄53.6岁，转移来源包括结肠癌29例，直肠癌14例，单发转移灶19例(44.18%)，多发转移灶 24 例(55.81%)；肝内转移灶共76个，右叶59个、左叶17个，肿瘤直径 3～11 cm，平均 4.7 cm，43例患者肝功能分级均为Child-pugh A级，均有化疗史(3~18个周期),5例行分子靶向联合化疗，30例因化疗无效而终止化疗，13例因不能接受化疗的不良反应而终止化疗，介入术前行血常规、凝血常规、肝肾功能、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA199)、腹部CT检查，了解患者的一般情况及肝内病灶的部位、大小、数量等情况，介入热化疗栓塞术后1周内复查肝脏CT行125Ⅰ放射性粒子植入。术后3、6和12个月复查肝脏CT测量病灶及CEA、CA199及肝功能变化情况、不良反应及并发症发生的情况,本研究经吉林省肿瘤医院伦理委员会同意，患者已签署知情同意书。

2.材料及仪器设备：使用美国GE公司INNOVA 3100数字减影血管造影机(DSA)，美国GE公司64排螺旋CT，珠海和佳医疗设备有限公司介入热疗机，放射性粒子治疗计划系统(TPS)由珠海和佳医疗设备有限公司提供，粒子植入器和粒子针为美国Radio-nuclear公司生产，125Ⅰ放射性粒子上海欣科公司生产[国药准字H20041350]：源芯为含有放射性核素125Ⅰ的钯丝，包壳为激光密封的钛合金管，长(4.5±0.5)mm，外径为(0.80±0.05)mm，平均能量27~35 keV,半衰期60.1 d,组织穿透能力1.7 cm,单个粒子的活性23.31~29.97 MBq(0.63~0.81 mCi)，处方剂量为90~120 Gy。

3. 介入热疗及肝动脉栓塞：43例患者均采用Seldinger 法进行选择性肝动脉造影，确认肿瘤供血血管后，根据造影肿瘤供血血管直径、肝功能情况及介入热疗机厂家(珠海和佳医疗设备股份有限公司)提供的温度，通常温度设置为 46～50℃，流速 0.3 ml/s，灌注时间为 30 min。0.9%氯化钠溶液 540 ml 加入至热疗机的高压注射筒中选择腹腔动脉进行热疗，术中用表柔比星30 mg+超液化碘油3～10 ml混合乳剂进行肝动脉栓塞。奥沙利铂100～120 mg稀释后肠系膜下动脉灌注化疗；术后给予替加氟800～1 000 mg及亚叶酸钙150～200 mg，1次/d静脉点滴5 d，介入术后1周内行125Ⅰ放射性粒子植入术。

4.粒子植入术前准备： 将患者介入术后CT影像数据输入放射粒子治疗计划系统(TPS)内，依据肿瘤体积和应用单位粒子的剂量，计算肿瘤的总放射剂量和所需粒子总数，并确定不同CT层面上所需排布粒子的数量和每颗粒子的位置。肿瘤周边匹配剂量(matched peripheral dose，MPD)为90～120 Gy，粒子装枪消毒，对患者进行平静呼吸及屏气训练，术前20 min肌注血凝酶1 kU及地塞米松5 mg(糖尿病患者除外)。

5. 术中操作：常规心电监护，根据患者病变部位选择合适体位，设置体表标志后，行CT扫描(扫描层厚5.0 mm)，根据图像并参考TPS计划，设定穿刺点、进针角度以及进针深度。选用18 G粒子穿刺针行单针或多针同时穿刺，再次行CT扫描确定针尖位置后，逐步退针并植入粒子。粒子间距5～10 mm，并充分考虑层间粒子分布位置。

6.术后处理：术后即刻再次复查 CT 平扫，观察有无气胸岀血及125Ⅰ放射性粒子分布情况，将术后CT图像输入TPS进行质量验证，与术前计划比较未达到95%分布不理想者，1周内给予补充植入，常规给予保肝营养支持治疗1周，2周内复查血常规及肝功能。

7.观察指标：按世界卫生组织(WHO)疗效评价指标进行疗效评价，完全缓解(CR)为肿瘤完全消失,影像学检查不能显示肿瘤或仅残留粒子影像。 部分缓解(PR)为肿瘤缩小,乘积比治疗前减少≥50%。稳定(SD)为乘积比治疗前减少 <50%或增大 <25%。进展(PD)为乘积比治疗前增大≥25%或出现新病灶。以CR+PR计算有效率(RR)，观察术后并发症、不良反应、肝功能及CEA、CA199变化,近期有效率及0.5、1、2年生存情况。

8.统计学处理：应用SPSS 18.0软件对局部控制率和生存率进行Kaplan-Meier和Cox统计分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结 果

1.局部控制疗效评价：125Ⅰ放射性粒子植入术后3、6和12个月,复查肝脏CT,根据CT扫描观察76个病灶中3个月后CR 0个,PR 52个,SD 18个,PD 6个; 有效率CR+PR为68.42%(52/76)。6个月后3例患者死亡，病灶CR 18个,PR 33个,SD 17个,PD 2个；有效率CR+PR为72.86%(51/70)。手术前后肿瘤的变化见图 1。

图 1 患者肝脏的CT扫描图像 A.肝右叶单发转移瘤4.0 cm×3.2 cm； B.介入热化疗栓塞术后病灶内有少量碘油沉积； C. 125Ⅰ粒子植入术后半年复查肿瘤缩小； D.125Ⅰ粒子植入术后1年复查肿瘤明显缩小，仅残留125Ⅰ粒子影像及肝左叶新发小病灶125Ⅰ粒子再次植入影像 Figure 1 The scan images CT of patient's liver A. The scan images of CT shows single metastatic encephaloma at right liver lobe, the size is about 3.2 cm×4.0 cm; B. A small amount of lipiodol deposition after interventional hyperthermia chemoembolization was shown by the scan images of CT; C. The scan images of CT show the tumor shrunk with 125Ⅰ seeds implantation at a follow-up visit six months after treatment; D. The scan images of CT show the tumor shrunk significantly with 125Ⅰ seeds implantation at a follow-up visit one year after treatment. Small foci of 125Ⅰ seeds image appear at left liver lobe

2. 生存评价：随访6～31个月，至随访截止，共有10人死亡,3例患者在术后5～6 个月死亡,1例死于脑出血，1例死于急性心肌梗死,1例死于肝功能衰竭；2例患者在术后10～12个月相继死亡,2例死于肝功能衰竭；5例患者在术后19～24 个月相继死亡,1例术后19个月死于肺及腹腔内多发转移,3例术后21个月死于肝功能衰竭,1例术后23个月多发转移多脏器衰竭。Kaplan-Meier分析显示，0.5年生存率93.02％，1年生存率88.37％，2年生存率76.74％。

3. 不良反应及并发症：43例患者术后均出现不同程度肝区疼痛、予以口服或肌注止痛药物后缓解，4例出现少量被膜下出血,未予特殊处理,1周后复查CT积液量减少或消失；10例患者出现低热,考虑与穿刺引起的肝内或肝周出血有关,予以抗炎治疗后好转,未出现继发感染；术前及术后肿瘤最长径基线、CEA、CA199、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)变化情况见表 1，未出现放射性肝炎；全部病例均未出现血气胸、胆管瘘、胆汁性腹膜炎及骨髓抑制等并发症。

表 1 43例患者治疗前后肿瘤直径、肝功能及CEA、CA199水平的变化 Table 1 The change of liver function, CEA and CA199 levels and tumor diameter in 43 patients before and after treatment
三、讨 论

大肠癌肝转移在临床上极为常见,近年来热疗已发展成为其综合治疗的重要手段,介入热化疗栓塞是采用靶动脉热疗联合化疗栓塞，热疗可以使肿瘤供血微血管扩张，使癌细胞膜流动性增高及通透性增加，从而增加了细胞对药物的吸收和渗透，使细胞内药物浓度增加，在不增加化疗药剂量情况下提高肿瘤细胞对药物的摄取，蓄积于癌细胞内的化疗药物增多；微血管扩张增加了碘油的填充程度和交通支的栓塞 ,肿瘤区内碘油填充越密实,肿瘤血管凝固性坏死的程度就越高；热疗通过抑制多药耐药性P-糖蛋白的表达及抑制肿瘤细胞耐药基因的表达，减少或逆转肿瘤耐药性的发生[7]，增强某些化疗药物(如铂类、蒽环类等)的细胞毒性[8]，从而提高肿瘤化疗的敏感性；还能提高机体细胞的免疫功能[9]，能促进免疫细胞的活性和细胞因子的合成。并且抑制肿瘤血管内皮生长因子(VEGF)合成与分泌,减少肿瘤血管再生[10]防止肿瘤生长和转移。

肝转移癌常规放疗很难取得较好的疗效,主要是由于肝脏对射线的耐受度低,必须有超过40 Gy的吸收剂量才能得到较好的局部控制,而正常肝组织的耐受剂量仅30 Gy,超过30 Gy会产生严重的放射性肝损伤,因此,常规的放射治疗在肝转移癌的应用受到限制[11, 12]。125Ⅰ放射性粒子持续发射低剂量γ射线，γ射线可以直接破坏肿瘤细胞 DNA 分子链，也可以间接电离机体内水分子产生自由基，引起肿瘤细胞损伤，而对正常组织损伤极轻微，125Ⅰ放射性粒子植入是近距离放射治疗,具有低剂量率、持续照射、可反复植入等特点[13]，与外放疗相比其高度适形、肿瘤靶区剂量高、周围正常组织受量低、并发症少、能够有效控制肿瘤局部复发。本组采用二者的联合是集介入热疗、化疗栓塞、局部放疗、全身化疗为一体的综合治疗，术后3和6个月复查CT有效率68.42%、72.85%,术后肿瘤长径和CEA、CA199明显下降，0.5、1和2年的生存率也呈下降趋势。

患者术后均出现不同程度肝区疼痛、予以口服或肌注止痛药物后缓解;出现低热,考虑与穿刺引起的肝内或肝周出血吸收有关,予以抗炎治疗后好转,未出现继发感染; 术前及术后ALT、AST 未出现明显改变，GGT出现下降趋势考虑病灶缩小减轻肝内小胆管受压有关，未出现放射性肝炎，全部病例均未出现血气胸、胆管瘘、胆汁性腹膜炎及骨髓抑制等并发症。

综上,大肠癌肝转移为全身性疾病联合治疗为肿瘤治疗的新动向，介入性肝动脉热化疗栓塞联合125Ⅰ粒子植入治疗大肠癌肝转移是集靶血管热疗、肝动脉栓塞、局部放疗及全身化疗一体联合治疗，具有创伤小,局部剂量高,提高患者的生活质量，延长患者生存时间近期疗效满意,且并发症发生率低,为大肠癌肝转移患者提供了一种新的有效治疗方法。

利益冲突本研究未接受其他单位的赞助，在此对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明 孙志强设计研究方案，收集数据后统计并起草论文；陈健、黄志成负责进行CT图像扫描，设计放疗计划；王纯、王修协助提供符合入组病例；王徽指导、监督试验进行，修改论文

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