新辅助放化疗为局部晚期直肠癌标准治疗模式。新辅助治疗后病理降期的程度与预后相关，获得病理完全缓解的病例预后良好^{[1, 2]}。研究显示，提高新辅助放疗剂量可获得更大程度的病理降期^{[3, 4]}。调强放疗为精确放疗，剂量学研究显示，调强放疗相对于三维适形放疗靶区适形性更具优势，改善靶区剂量分布同时不增加甚至减少正常组织照射受量^{[5, 6]}。临床研究结果提示，直肠癌新辅助调强同期加量放疗可取得较高病理完全缓解，不良反应可耐受，不延长整体治疗时间^{[7, 8]}。为此，本研究前瞻性进行直肠癌新辅助治疗同期加量调强放疗与三维适形放疗随机对照研究，首要的研究终点为调强放疗与三维适形放疗术后病理完全缓解率，次要终点为两者新辅助治疗不良反应、手术难度及术后并发症情况。

1. 一般资料：2010年5月至2015年5月在本院行新辅助治疗130例直肠癌患者。入组标准，初治病灶下缘距肛缘10 cm以内，病理为腺癌的直肠癌患者；经盆腔增强MRI、腔内超声、上腹部增强CT、肺部CT检查临床分期为T₃/T₄或淋巴结阳性无远处转移患者；年龄18～75岁；ECOG评分0～2分；既往无放化疗及靶向治疗病史；肝肾功能、血常规正常。排除标准，不可控制的内科疾病；怀孕及哺乳者；慢性腹泻或炎性肠病患者；对卡培他滨药物过敏者；过去5年有除皮肤基底细胞癌外的恶性肿瘤病史者。

130例入组患者，按随机数字表法分为调强放疗组66例，三维适形放疗组64例，2组患者年龄(≤65和>65岁)、ECOG评分、肿瘤距肛缘距离(≤5、5～10 cm)、临床分期及病理分化程度等基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)。所有患者均签署知情同意书，本试验经医院伦理委员会批准。

2.治疗方案

(1)放射治疗：所有患者采用俯卧位下垫中空泡沫垫，热塑体模固定，增强CT扫描定位，定位及放疗时憋尿保持膀胱充盈。采用美国CMS公司Xio-4.62治疗计划系统。靶区勾画如下，肿瘤体积(GTV)为原发直肠肿瘤及盆腔转移淋巴结，PGTV=GTV+1 cm，临床靶区(CTV)为原发肿瘤及盆腔转移淋巴结、直肠系膜区、骶前、髂内和闭孔淋巴引流区，如病灶累犯以下器官如阴道、子宫、膀胱、前列腺，则包括髂外淋巴引流区。左右、上下方向PTV=CTV+0.6 cm，头足方向PTV=CTV+0.8 cm。调强放疗为5野放疗模式，10 MV X射线盆腔同期放疗推量，处方剂量95% PGTV=55 Gy，2.2 Gy/d，共5周，95% PTV=45 Gy，1.8 Gy/d，共5周；三维适形放疗为处方剂量95% PTV=45 Gy，1.8 Gy/d，共5周；正常器官勾画及剂量限制膀胱V₄₀≤40%、V₄₅≤15%、V₅₀=0%，小肠(勾画至PTV上1 cm)V₃₅≤180 cm³、V₄₀≤100 cm³、V₄₅≤65 cm³、V₅₀=0 cm³，股骨头V₄₀≤40%、V₄₅≤25%、V₅₀=0%。

(2)同步化疗方案：采用卡培他滨同步化疗，1 650 mg·m^-2·d^-1分两次于早餐及晚餐后30 min口服，分别于放疗第1～14天以及第22～35天使用。手术于放化疗结束后6～8周进行。手术方式由结直肠肛门外科医生根据新辅助治疗后患者具体情况决定，手术遵循全直肠系膜切除(TME)原则。

3.样本量计算：以两组术后病理完全缓解率为首要研究终点，Ⅲ期临床研究显示，直肠癌新辅助三维适形盆腔放疗45 Gy同步卡培他滨化疗后病理完全缓解率为13.9%^[9]，调强同步加量至55 Gy病理完全缓解率可达38%^[10]，假定在三维适形放疗后病理完全缓解率为14％，调强同步加量放疗55 Gy术后病理完全缓解率达25％，在I类和Ⅱ类错误分别为5％(α=0.05)和20％(β=0.20)的情况下，按脱落率为10％计算，调强放疗组与三维适形放疗组分别需62例患者，实际入组患者调强放疗组66例，三维适形放疗组64例。

4.观察指标：新辅助放化疗不良反应按国际常见不良反应标准第3版(CTC 3.0)进行分级；观察比较两组手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目、术后排气时间、术后住院天数以及围手术期并发症。术后病理降期使用Dworak等^[11]提出肿瘤消退分级(TRG)5分法进行分级，0级为肿瘤细胞无消退；1级为轻度降期，以肿瘤细胞为主，可见纤维组织或血管病变；2级为纤维化改变为主，纤维组织中易见少量肿瘤细胞；3级为在纤维组织中极少量的肿瘤细胞，有/无黏液物质；4级为病理完全缓解(PCR)，无肿瘤细胞残余，仅见纤维组织。

5. 统计学处理：使用SPSS 18.0软件分析，组间临床特点比较行χ²检验，计量资料行t检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

1.新辅助放化疗不良反应：两组治疗患者各有1例未完成新辅助治疗，调强放疗组1例因3级腹泻于放疗18次后终止放疗，三维适形放疗组1例因3级乏力于放疗22次后终止放疗，余均完成预定新辅助放化疗。两组新辅助不良反应主要为腹泻，调强放疗组总体发生率稍高于三维适形放疗组(71.2% vs. 64.1%)，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；恶心呕吐胃肠道不良反应以及放射性皮炎发生率两组差异均无统计学意义(P>0.05)；血液学不良反应除调强放疗组出现1例3级骨髓抑制外，余均为1、2级，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。肝脏不良反应轻微，乏力、手足综合征体重下降等比较两组差异均无统计学意义。两组均未见4级及以上不良反应，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者新辅助放化疗不良反应比较Table 1 Comparison of toxicities in two groups with preoperative chemoradiotherapy 不良反应 调强放疗组 三维适形放疗组 Z值 P值 0 1 2 3 0 1 2 3 中性粒细胞下降 45 15 5 1 43 17 4 0 0.011 0.991 贫血 46 13 7 0 45 14 5 0 0.171 0.864 血小板下降 51 10 5 0 49 11 4 0 0.048 0.962 AST升高 52 11 3 0 55 7 2 0 1.057 0.291 ALT升高 57 8 1 0 56 7 1 0 0.187 0.851 总胆红素升高 56 7 3 0 55 9 3 0 0.404 0.686 恶心呕吐 58 6 2 0 57 6 1 0 0.235 0.814 腹泻 19 25 17 5 23 23 15 3 0.937 0.349 放射性皮炎 38 15 10 3 40 14 8 2 0.647 0.517 放射性膀胱炎 45 14 7 0 47 12 5 0 0.689 0.491 体重下降 48 13 5 0 51 10 3 0 0.955 0.339 乏力 53 11 2 0 50 10 3 1 0.389 0.697 手足综合征 49 12 5 0 53 9 2 0 1.246 0.213 注：调强放疗组66例；三维适形放疗组64例；AST.丙氨酸氨基转移酶；ALT.天冬氨酸氨基转移酶

表 1 两组患者新辅助放化疗不良反应比较 Table 1 Comparison of toxicities in two groups with preoperative chemoradiotherapy

2.手术情况：完成新辅助治疗后，两组患者均行全直肠系膜切除手术治疗，所有患者手术病理切缘达阴性。两组在手术方式、保肛率、术中出血量、手术时间、淋巴结清扫数目以及术后排气时间、住院天数等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。调强放疗组4级病理降期率(PCR)为22.7%(15/66)，三维适形放疗组为15.6%(10/64)，两组相比，差异无统计学意义(P>0.05)；3级以上病理降期率之和两组分别为42.4%(28/66)和25.0%(16/64)，差异有统计学意义(χ²=4.406，P=0.036)。调强放疗组中获得更大程度的病理降期患者多于三维适形放疗组。切口感染、吻合口瘘、肠梗阻两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后30 d内两组均无死亡病例。

直肠癌新辅助治疗放疗剂量限制器官主要是小肠，限制性不良反应主要是因小肠受照射后产生的腹泻。新辅助调强放疗较常规三维适形比较可明显减少小肠受照射体积^[12]。本研究中，盆腔常规放疗45 Gy肿瘤区域同期局部加量调强放疗至55 Gy，两组腹泻发生率类似，差异无统计学意义。Zhu等^[7]同样采用类似同期加量但放疗范围更大(GTV头足方向外放2 cm后形成CTV1，CTV1上下方向外放1 cm余方向外放8 mm形成PTV1，PTV1剂量D\-T 55 Gy/25次，盆腔 PTV2剂量D\-T 50 Gy/25次)的研究显示，3级腹泻发生率为10.3%，较本研究调强放疗组7.6%稍高。本研究入组患者均为术前中下段直肠癌，进入盆腔放疗野的小肠体积小，即使肿瘤及转移淋巴结同步加量放疗，盆腔受照射的小肠体积少，采用单药卡培他滨单药化疗方案，胃肠道反应如恶心、腹泻的发生也相应减少。Mok等^[5]研究显示，在相同的盆腔放疗剂量下调强放疗较三维适形放疗降低了盆腔接受照射骨的体积，Yang等^[13]研究进一步表明调强放疗较三维适形放疗白细胞下降骨髓抑制情况轻。当前研究显示，调强放疗与适形放疗组相比，两组血液学不良反应类似，与Mok等^[5]及Yang等^[13]研究中肿瘤局部调强放疗50 Gy放疗模式不同，本研究对象均为中下段直肠癌同步加量放疗，临近骶骨照射剂量明显增加，而Wan等^[14]研究显示，骶骨V₄₀＞60%与发生≥2级血液学不良反应明显相关，故在本研究中，调强放疗骨髓保护优势未能体现。调强放疗组新辅助治疗3级总的不良反应为13.6%，未观察到4级不良反应，与既往三维适形放疗研究的10.9%～20.0%^{[9, 15]}相比调强放疗的不良反应无增加，耐受性良好。

与直肠癌术后辅助放疗有增加术后肠梗阻概率等风险不同^[16]，本研究中，两组手术难度及术后并发症发生率差异均无统计学意义，两组术后30 d均无死亡病例。新辅助治疗后吻合口瘘为棘手的并发症，当前研究显示，总体吻合口瘘发生率为10.0%，调强放疗组为10.6%，相比既往报道的8.5%～11%发生率^{[9, 17]}无明显增加，调强同步加量新辅助治疗放疗方案为安全可行的治疗模式。

Burbach等^[18]的Meta分析结果显示，直肠癌新辅助放疗剂量≥60 Gy较常规45～50.4 Gy可进一步提高病理完全缓解率，且不良反应可接受。与通过局部缩野或近距离治疗达到局部加量放疗方法不同，调强放疗可以实现同期加量，改善靶区适形度同时，提高了局部区域照射剂量，可实施性强。Ballonoff等^[10]进行直肠癌新辅助调强同步放化疗研究显示，在局部原发病灶及转移淋巴结外放1 cm，剂量D\-T 55 Gy/25次，盆腔大野剂量D\-T 45 Gy/25次，病理完全缓解率高达38.0%(3/8)，高剂量肿瘤照射达到了较高的病理完全缓解率。与Ballonoff等^[10]研究设计类似，本研究中调强放疗组术后病理完全缓解率达22.7%，3级及4级病理降期率调强放疗组优于三维适形放疗组(χ²=4.406, P=0.036)。但病理完全缓解率两组相似未达到预期值，除考虑入组人种差异及Ballonoff等^[10]研究中入组病例较少外，尚可能与同步化疗方案以及放疗后病理评估时间相关。尽管ACCORD 12/0405-Prodige 2^[9]、STAR-01^[19]、NSABP R-04^[20]以及PETACC-6^[21]研究结果显示，直肠癌新辅助放疗中5-FU/卡培他滨基础上联合奥沙利铂方案并未增加病理完全缓解率，但临床实践中仍存在争议。Rdel等^[15]直肠癌新辅助研究显示，在5-FU联合放疗基础上加入奥沙利铂可明显提高病理完全缓解率(17% vs. 13%，P=0.038)。Deng等^[22]报道一项直肠癌新辅助治疗结果，5-FU同步放化疗组、5-FU联合奥沙利铂同步放化疗组以及mFOLFOX6新辅助化疗组中病理完全缓解率以两药联合放化疗组最高，分别为14.3%、28.0%、6.1%(P=0.001)。其次，延迟新辅助治疗后手术时间(＞8周)可进一步提高病理完全缓解率^[23]，结合目前的研究，调强新辅助治疗不良反应较三维适形放疗未明显增加，联合同步放化疗及延迟手术时间为可行的方案，病理完全缓解率有望进一步提高。

总之，局部晚期直肠癌新辅助调强同步加量放疗方案与适形放疗相比，新辅助不良反应未增加，均在可接受及能控制范围内；术后病理显示，3级及4级病理降期率高于适形放疗组。调强放疗组未增加手术难度，术后并发症与适形放疗相仿。调强同步加量放疗方案可作为局部晚期直肠癌新辅助治疗的一种选择，治疗模式的优化以及远期预后值得进一步研究。