肺癌是我国发病率、死亡率均居首位的恶性肿瘤^[1]。美国国立综合癌症网络(National Comprehen-sive Cancer Network,NCCN)指南推荐，对于Ⅲ期非小细胞肺癌，首选同步放化疗。放射性肺炎是肺癌患者放疗过程中重点要考虑的剂量限制性因素。以往的研究发现，放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)的发生与剂量-体积直方图(DVH)中的全肺V₅和V₂₀等指标密切相关^{[2, 3, 4, 5]}。因此，在制定放疗计划时，对上述剂量学指标进行了严格的限制。但临床上RP的发生率并不低，说明可能还存在其他重要的影响因素。本研究对接受根治性胸部放疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者进行了回顾性分析，以探讨其RP的发生与各临床特点、剂量学参数之间的相关性。

1．临床资料：收集2013年1月—2014年12月在北京大学肿瘤医院放疗科接受治疗的非小细胞肺癌患者126例。所有病例未接受过肺部手术治疗，临床分期为Ⅲ_a～Ⅲ_b期，无明显的呼吸功能下降或严重的肺部疾病，接受肺部原发灶及转移淋巴结的根治性放疗。本研究收集现有数据进行分析，通过医院伦理委员会论证，免除伦理审查及研究知情同意书，伦理受理号为2016MS02。

患者的一般情况列于表 1。其中，男性107例，女性19例；年龄27～79岁，中位年龄60岁；鳞癌84例，腺癌36例，腺鳞癌4例，其他类型2例；放疗前曾接受诱导化疗的患者110例(87.3%)，未接受诱导化疗者16例；放疗同步化疗者82例(65.1%)，单纯放疗者44例(34.9%)。各剂量学参数：肿瘤靶区/肺体积(GTV/LV)比值、全肺V₅、V₁₀、V₂₀、V₃₀及平均肺剂量(MLD)见表 2。

表 1(Table 1)

表 1 各临床因素的一般情况及其与≥2级放射性肺炎相关性的单因素分析Table 1 Patient characteristics and the univariate analysis 临床因素 一般情况 ≥2级RP R值 P值 例数 构成比(%) 例数 率(%) 性别 0.068 0.633 男 107 84.9 25 23.4 女 19 15.1 6 31.6 年龄(岁) 0.193 0.025 ≤60 66 52.4 11 16.7 >60 60 47.6 20 33.3 病理类型 -0.058 0.934 鳞癌 84 66.7 22 26.2 腺癌 36 28.6 8 22.2 其他 6 4.8 1 16.7 肿瘤位置 -0.182 0.181 左上 48 38.1 16 33.3 左下 12 9.5 4 33.3 右上 31 24.6 6 19.4 右中 10 7.9 3 30.0 右下 19 15.1 2 10.5 糖尿病史 -0.177 0.106 无 115 91.3 31 27.0 有 11 8.7 0 0 高血压史 0.075 0.264 无 85 67.5 19 22.4 有 41 32.5 12 29.3 吸烟史 -0.038 0.420 无 29 23.0 8 27.6 有 97 77.0 23 23.7 放疗开始时间 0.138 0.081 1—3月 24 19.0 5 20.8 4—6月 31 24.6 3 9.7 7—9月 30 23.8 11 36.7 10—12月 41 32.5 12 29.3 治疗前ECOG评分 0.157 < 0.05 0 61 48.4 12 19.7 1 63 50.0 17 27.0 2 2 1.6 2 100.0 放疗前化疗方案 -0.061 0.296 无 16 12.7 3 18.8 吉西他滨+铂类 50 39.7 13 26.0 紫杉醇+铂类 29 23.0 11 37.9 培美曲塞+铂类 17 13.5 2 11.8 多西他赛+铂类 14 11.1 2 14.3 同步化疗方案 0.222 < 0.05 无 44 34.9 7 15.9 单药小剂量紫杉醇 38 30.2 17 44.7 紫杉醇+铂类 14 11.1 3 21.4 培美曲塞+铂类 14 11.1 2 14.3 多西他赛+铂类 16 12.7 2 12.5 合计 126 100.0 31 24.6 注：RP.放射性肺炎

表 1 各临床因素的一般情况及其与≥2级放射性肺炎相关性的单因素分析 Table 1 Patient characteristics and the univariate analysis

表 2(Table 2)

表 2 各剂量学参数的一般情况Table 2 Dosimetric parameters 剂量学参数 均值 95%CI 中位数 标准差 GTV/LV(%) 3.79 3.31～4.26 3.13 2.69 V5(%) 52.31 50.69～53.92 54.18 9.11 V10(%) 36.94 35.68～38.19 38.07 7.07 V20(%) 23.46 22.66～24.26 24.77 4.51 V30(%) 16.44 15.78～17.09 17.05 3.69 MLD(Gy) 13.54 13.10～13.97 13.96 2.45 注：GTV/LV.肿瘤靶体积/肺体积；MLD.平均肺剂量

表 2 各剂量学参数的一般情况 Table 2 Dosimetric parameters

2.放疗方法：全部病例接受了根治性胸部放疗。放疗前先进行定位CT扫描，训练患者进入平静呼吸状态，患者采取仰卧、使用热塑膜固定体位，定位CT图像扫描层厚为5 mm。根据扫描图像进行靶区及危及器官勾画，大体肿瘤靶区(GTV)包含肺部原发灶及转移淋巴结；根据病理类型及区域淋巴结转移情况，外扩6～8 mm形成临床靶区(CTV)；根据不同患者的呼吸移动度，再外扩一定范围形成内靶区(ITV)；最后根据机器误差及系统摆位误差，外放5 mm形成计划靶体积(PTV)。放疗技术采用三维调强放疗，计划评估使用剂量-体积直方图(DVH图)和等剂量曲线，放疗分割方式为2 Gy/次，5次/周，处方剂量为60～70 Gy。剂量分布要求至少95%PTV达到处方剂量。对危及器官的剂量限制为，全肺V₂₀≤30%，食管V₅₅≤50%，心脏V₄₀≤40%，脊髓最大受量≤40 Gy。

3．化疗：诱导化疗有效且化疗周期数＞4、年龄＞75岁、以及体力状况评分较差不能耐受同步化疗的患者，仅接受了单纯放疗；其余患者接受了同步放化疗，同步化疗方案包括4种：紫杉醇单药(小剂量给药，15 mg/m²、3次/周或45 mg/m²、1次/周，总用药时间6～7周)、紫杉醇+铂类(每3周给药1次，紫杉醇135～175 mg/m²，铂类为顺铂60～80 mg/m²或卡铂浓度-时间曲线下面积(AUC)=4～5 mg·ml^-1·min^-1)、培美曲塞+铂类(每3周给药1次，培美曲塞500 mg/m²，顺铂或卡铂用量同前)、多西他赛+铂类(每3周给药1次，多西他赛60 mg/m²，顺铂用量同前)。同步化疗方案的选择依据患者病理类型、诱导化疗用药及周期数、患者体力状况等综合考虑。对于腺癌患者，若诱导化疗周期数为0～2、诱导化疗有效者，继续选择原方案进行同步化疗；如诱导化疗使用培美曲塞+铂类，则继续使用培美曲塞+铂类进行同步化疗；诱导化疗使用多西他赛+铂类，则继续使用多西他赛+铂类进行同步化疗；对于腺癌或鳞癌患者，诱导化疗方案为吉西他滨或紫杉醇类药物、诱导化疗周期数为2～4周期者，根据住院或门诊的不同，前者选择小剂量紫杉醇单药进行同步化疗，后者选择紫杉醇+铂类每3周方案进行同步化疗。

4．肺体积定义及放射性肺炎分级标准：本研究中的肺体积是物理师使用计划系统依据正常肺部组织的CT值进行自动勾画形成。放射性肺炎按照美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准3.0版(NCI-CTC AE3.0)进行评价，将≥2级放射性肺炎设定为阳性结果，0级及1级放射性肺炎设定为阴性结果。

5．统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行分析。先对各临床因素及剂量学因素与≥2放射性肺炎的相关性进行单因素分析，对于P <0.2以及考虑可能与放射性肺炎发生相关的因素，进一步使用多因素Logistic回归分析其相关性及相对危险度大小。P <0.05为差异有统计学意义。

1.放射性肺炎发生情况：126例患者的中位随访时间为13.4个月(区间为1.3～34.3个月)。总体患者的近期有效率为60.3%(76/126)，其中，完全缓解(CR)者3例，部分缓解(PR)者73例。患者的中位无进展生存时间(PFS)为8.2个月。由于部分患者在受照剂量达到处方剂量前发生了放射性肺炎而提前终止放疗，患者实际接受的放疗剂量为42～70 Gy。126例患者中，发生放射性肺炎(≥2级RP)者共31例，占24.6%。其中，2级23例，占18.3%；3级7例，占5.6%；5级1例，占0.8%。

2．单因素分析：对临床各因素与≥2级RP的相关性分析显示，年龄、治疗前ECOG评分、同步化疗方案与≥2级RP之间的相关性具有统计学意义(R=0.157～0.222，P <0.05)，其他临床因素组间差异无统计学意义(表 1)。对剂量学因素与≥2级RP之间的相关性分析列于表 3，单因素分析结果显示，GTV/LV比值与≥2级RP具有相关性，该比值＞3.2%时患者发生放射性肺炎的概率增加(R=0.175，P <0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 各剂量学参数与≥2级放射性肺炎相关性的单因素分析结果Table 3 Univariate analysis of dosimetric parameters related with RP≥2 剂量学参数 一般情况 ≥2级RP χ2值 P值 R值 例数 构成比(%) 例数 率(%) GTV/LV比值 3.856 0.039 0.175 ≤3.2% 64 50.8 11 17.2 ＞3.2% 62 49.2 20 32.3 V5(%) 0.000 0.580 -0.001 ≤55 69 54.8 17 24.6 ＞55 57 45.2 14 24.6 V10(%) 0.378 0.342 0.055 ≤40 79 62.7 18 22.8 ＞40 47 37.3 13 27.7 V20(%) 1.284 0.177 0.101 ≤25 68 54.0 14 20.6 ＞25 58 46.0 17 29.3 V30(%) 1.048 0.212 0.091 ≤15 42 33.3 8 19.0 ＞15 84 66.7 23 27.4 MLD(Gy) 1.427 0.166 0.106 ≤15 88 69.8 19 21.6 ＞15 38 30.2 12 31.6 注：RP.放射性肺炎；GTV/LV.肿瘤靶体积/肺体积；MLD.平均肺剂量

表 3 各剂量学参数与≥2级放射性肺炎相关性的单因素分析结果 Table 3 Univariate analysis of dosimetric parameters related with RP≥2

3．多因素分析：本次多因素Logistic回归进行分析的因素包括年龄、肿瘤位置、治疗前ECOG评分、放疗开始时间、放疗前化疗方案、同步化疗方案、GTV/LV比值、V₂₀、MLD。多因素分析的结果列于表 4。

表 4(Table 4)

表 4 各因素与≥2级放射性肺炎相关性的多因素分析结果Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of relevant parameters associated with RP≥2 影响因素 β值 Wald值 P值 OR 95% CI 年龄 0.083 6.422 0.011 1.087 1.019～1.159 同步化疗(无) 14.791 0.005 单药小剂量紫杉醇 2.290 11.796 0.001 9.871 2.672～36.459 紫杉醇+铂类 0.464 0.306 0.580 1.590 0.307～8.229 培美曲塞+铂类 -0.030 0.001 0.975 0.970 0.151～6.240 多西他赛+铂类 0.534 0.303 0.582 1.706 0.255～11.429 GTV/LV比值(≤3.2%) 1.120 4.754 0.029 3.065 1.120～8.388 放疗开始月份(4—6月) 7.462 0.059 1—3月 1.130 1.686 0.194 3.096 0.562～17.041 7—9月 2.261 7.127 0.008 9.595 1.824～50.466 10—12月 1.589 4.134 0.042 4.901 1.059～22.685 注：GTV/LV.肿瘤靶体积/肺体积

表 4 各因素与≥2级放射性肺炎相关性的多因素分析结果 Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of relevant parameters associated with RP≥2

结果显示，年龄、同步化疗方案、GTV/LV比值与≥2级放射性肺炎的发生显著相关(P <0.05)。其中，随年龄增加，患者发生放射性肺炎的危险为1.087倍/岁(Wald值=6.422,P <0.05)；对比进行单纯放疗(即同步化疗方案：无)的患者，使用单药小剂量紫杉醇进行同步化疗增加了放射性肺炎的发生概率(Wald值=14.791,P <0.05)，而使用其他几种化疗方案(包括紫杉醇+铂类、培美曲塞+铂类、多西他赛+铂类)进行同步的患者，放射性肺炎发生率与单纯放疗相比，差异并无统计学意义(P＞0.05)；GTV/LV比值＞3.2%的患者对比该比值≤3.2%的患者，发生放射性肺炎概率为后者的3.065倍(Wald值=4.754,P <0.05)；在该多因素方程中，虽然统计学显示差异无统计学意义(Wald值=7.462,P＞0.05)，放疗开始时间也被作为其中一个因素放入方程；组间对比显示，以放疗开始时间为4—6月份作为对照，放疗开始时间在7—9月份以及10—12月份的患者发生放射性肺炎的概率增加(P <0.05)。

放射性肺炎发生的相关因素已有很多研究，公认较确定的影响因素包括剂量学参数全肺V₅、V₂₀、V₃₀、MLD，另有相关研究报道年龄、性别、糖尿病、TGF-β等因素与放射性肺炎发生相关^{[6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]}，也有研究认为，采用多个剂量学参数的复合指标对于预测放射性肺炎更有价值^{[13, 14]}。本研究纳入分析的126例Ⅲ期非小细胞肺癌患者，全肺V₅～V₃₀、MLD与≥2级放射性肺炎之间的相关性，并未见统计学意义。

Shi等^[10]研究关于重度放射性肺炎(≥3级)的影响因素，纳入分析的是2005—2006年该单位进行治疗的病例，重度放射性肺炎总体发生率为11.7%(11/94)。结论认为，V₁₀是预测局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗患者发生重度放射性肺炎的有用指标，V₁₀≤50%和V₁₀＞50%的发生率分别为5.7%和29.2%(P <0.01)。本研究所纳入病例的重度放射性肺炎发生率为6.3%(8/126)，低于上述研究，这可能与该研究之后北京大学肿瘤医院在制定放疗计划时对各剂量学参数进行了严格限制有关；而事实上，本研究中V₁₀＞50%的例数仅为1例(0.8%)，而6.3%的重度放射性肺炎发生率也确实与上篇文章中所计算V₁₀≤50%的那一组(5.7%)很接近。分析本研究中纳入的几种剂量学参数的分布情况，除V₁₀外，其余V₅～V₃₀在制定计划时限制也较为严格。可能正是在对这些剂量学参数进行严格限制以后，弱化了它们与放射性肺炎发生的相关性。而除此之外，是否发生放射性肺炎可能存在其他的影响因素。

本研究的多因素分析结果显示，GTV/LV比值的大小，与≥2级放射性肺炎的发生具有相关性。这在既往的研究中报道并不多见，仅少数研究曾提出GTV或PTV体积大小与放射性肺炎发生相关。但本研究在进行数据收集时，发现不同患者的肺体积(LV)存在较大区别，如本研究中，LV跨度从1 703 cm³到5 726 cm³，因此考虑，与GTV体积相比，GTV/LV比值可能是更具有意义的因素。多因素分析结果证实了这一点。

年龄与放射性肺炎发生之间的相关性，既往也有不少报道^{[8, 11, 15]}。年龄增加成为放射性肺炎的危险因素，可能与年龄增加通常伴随着器官衰老、内科合并症增加、对放化疗耐受性降低等因素有关。因此，对患者进行胸部根治性放疗时，年龄越大的患者，需要更加警惕放射性肺炎发生。

同步放化疗增加放射性肺炎发生危险的结论多有报道^{[3, 8, 15]}。本研究的多因素分析结果显示，在使用小剂量紫杉醇作为同步化疗时，放射性肺炎的发生较使用其他化疗方案时增加。考虑一方面与紫杉醇本身的肺不良反应以及放射增敏作用有关；另一方面，按照紫杉醇的药代动力学规律，小剂量、多频次的紫杉醇给药方式可能比3周常规方案更易对肺组织形成持续性损伤。同时，分析发现，使用小剂量紫杉醇药物进行同步化疗的患者多数在诱导化疗时已使用2～4个周期的含吉西他滨或紫杉醇化疗方案(数据未列出)，而这两种药物均有一定的肺不良反应，既往也有不少文献报道过使用吉西他滨方案诱导化疗增加放射性肺炎的发生风险^[16]，可能因此增加了后续放射性肺炎的发生风险。当然，多因素分析未显示诱导化疗方案的不同对RP≥2的影响，可能与样本量不够大、亚组较多有关，后续将进一步研究随访。

本研究还发现，放疗开始时所处季节的不同，可能也导致≥2级放射性肺炎的发生概率不同，组间差异有统计学意义。这在既往的研究中并未见报道。但肺炎或其他呼吸道疾病的发病情况与季节、气候等相关的报道已有很多^[17]；有研究认为，冬季时肺炎等呼吸道疾病发病更多，可能与低温、大气颗粒物等相关。因本研究中所纳入患者全部接受根治性放疗，治疗时间约1.5～2个月，且临床上症状性放射性肺炎高发时间位于治疗结束后3个月内，而这时放疗开始时间在7—9月份及10—12月份的患者所处秋冬交界附近或者气候较冷的冬季，所处气候、温度及空气条件可能更容易诱发肺部疾病。但需要注意的是，这一组数据相对OR的95%CI范围偏大，因此，结论仍然需要临床上进一步验证。

综上，本研究发现，对于接受根治性放疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，年龄增加、GTV/LV比值≥3.2%为≥2级放射性肺炎发生的危险因素；同步使用单药小剂量紫杉醇、放疗开始时间位于7—9月份以及10—12月份也可能导致放射性肺炎发生危险增加。这对于临床上预测症状性放射性肺炎具有一定参考价值。因此，在患者存在上述几方面因素时，需更加警惕发生放射性肺炎的可能性，临床上做到早诊、早治，提高肺癌患者的整体生存率。