2016, Vol. 36
2. 35205 美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究院肿瘤系
2. Department of Oncology, Southern Research Institute, Birmingham, AL 35205, USA
近年来肿瘤免疫治疗无论在基础研究还是临床试验方面都取得了令人瞩目的进展。目前,靶向于免疫调节检查点程序性死亡蛋白(PD-1)通路的治疗方法在多种肿瘤中取得了良好的疗效。而作为肿瘤治疗的主要手段之一的放射治疗，可以激活抗肿瘤免疫应答，因而放疗联合PD-1抑制剂的免疫治疗很可能是一种极具前景的综合治疗策略。本文旨在介绍放疗与PD-1通路免疫治疗之间存在的协同作用及潜在机制，并探讨联合治疗的治疗参数、疗效预测标志物、优化方法、治疗不良反应以及疗效评价标准等最新进展。
1. 免疫系统与恶性肿瘤的发生、发展：恶性肿瘤的发生、发展与免疫系统密切相关[1, 2]。基因突变、电离辐射等致癌因素导致出现一小部分转化细胞，起初免疫系统发挥免疫监视的作用，通过固有、适应性免疫应答发现并杀伤这些新生的肿瘤细胞，称为清除阶段[2]。如果肿瘤细胞被完全清除，机体将避免癌症的发生。然而，极少数变异的肿瘤细胞可能存活下来，但适应性免疫应答又限制了这些残存肿瘤细胞的过度生长，并使它们处于“休眠”状态，即进入平衡阶段[2]，这一亚临床肿瘤阶段可以持续数年甚至数十年。这些遗传学不稳定性肿瘤细胞持续处于免疫选择的压力下，最终通过突变获得了对免疫系统的抗性，进入逃脱阶段。此时，虽然免疫系统仍在对抗肿瘤[1]，但后者往往通过多种机制成功逃脱免疫系统的攻击，形成临床上可检测出的肿瘤。
2. 靶向免疫调节检查点的肿瘤免疫治疗：免疫调节检查点对免疫系统起负性调节作用，以维持免疫自稳并避免自身免疫性疾病的发生。但肿瘤往往通过多种途径异常激活免疫调节检查点通路，抑制抗肿瘤免疫应答。得益于相关分子生物学研究及药物开发的进展，目前一些靶向于免疫调节检查点的肿瘤免疫治疗已进入临床，其中免疫调节检查点受体细胞不良反应T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)抗体易普利姆玛(ipilimumab)已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤，开辟了“靶向于免疫检查点肿瘤治疗”的新领域。但自身免疫性疾病等不良反应可能会限制ipilimumab的应用。
另一种免疫调节检查点程序性死亡蛋白-1(programmed death 1，PD-1)表达于T细胞、B细胞、NK细胞等淋巴细胞，与受体PD-L1(programmed death-ligand 1)结合后，激活的PD-1/ PD-L1通路通过抑制淋巴细胞增殖[3]、行使免疫功能[4, 5]并诱导其凋亡[6]，从而负性调节免疫系统。PD-1高表达于肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TILs)[7, 8]，而PD-L1选择性高表达于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤细胞表面[6, 9, 10, 11]，同时，肿瘤微环境中骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也高表达PD-L1[12]，因而靶向PD-1/PD-L1通路的免疫治疗预期将获得更特异性的抗肿瘤疗效及更轻的不良反应。目前，FDA已经批准PD-1单抗nivolumab、pembrolizumab用于治疗其他药物无效的转移性或无法切除的黑色素瘤，其他阻断PD-1/PD-L1通路的药物也纷纷进入临床试验[13]。
3. 放射治疗与抗肿瘤免疫应答：过去放疗被认为是一种局部的治疗手段，传统观念从单个肿瘤细胞的角度认为放疗通过损伤DNA引起肿瘤细胞死亡，提高肿瘤局部控制率并延长患者的生存期。同时，由于淋巴细胞对射线非常敏感，放疗还被认为具有免疫抑制性，因而全身放疗被用来摧毁免疫系统，为接受移植治疗的患者做“清髓”准备。然而，随着肿瘤微环境的提出及肿瘤越来越被作为一个整体来研究，最近证实适宜剂量的放疗还能引起肿瘤细胞“免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，ICD)”[14, 15]，释放肿瘤抗原、ATP以及高迁移率族蛋白B1、钙网蛋白等危险信号，通过抗原递呈细胞(antigen-presenting cells,APC)交叉递呈给肿瘤抗原特异性T淋巴细胞，激活并促进后者的成熟[16]。因此，放疗能激活经典的固有及适应性抗肿瘤免疫应答[14]。同时，放疗可以诱导肿瘤血管系统、微环境高表达促进T细胞募集、浸润以及促炎性的趋化因子和细胞因子[1]，进一步增强激活的抗肿瘤免疫应答[14]。此外，放疗还能诱导肿瘤细胞高表达主要组织相容性复合体1类分子、Fas(CD95)等一系列细胞表面分子，从而更容易被T细胞所识别和杀伤[1]。上述证据表明，虽然大剂量放疗能抑制机体的免疫功能，但在合适的剂量范围内，放疗还能将肿瘤变成原位瘤苗，激活强大的肿瘤抗原特异的记忆性免疫应答，间接摧毁远离照射野的肿瘤，也即1953年起就观察到的放疗远位效应(abscopal effect)[17]，因而放疗更可以是一种全身性的抗肿瘤手段[1, 14]。
1. 放疗联合阻断PD-1/PD-L1通路免疫治疗的理论基础：虽然近年来临床上大分割、立体定向放疗等更具免疫原性的分割模式的使用率在逐步增加，但引起的远位效应仍较罕见，提示一些障碍可能妨碍激活的抗肿瘤免疫应答[14]。肿瘤细胞能释放转化生长因子β(Transforming growth factor β，TGF-β)等免疫抑制性细胞因子并表达PD-L1等免疫抑制性细胞表面分子[6, 18]，同时肿瘤微环境中还充斥着调节性T淋巴细胞(T-regulatory cells，Treg)、MDSCs等免疫抑制性细胞[19, 20]。此外，放疗本身也会增加肿瘤细胞及肿瘤微环境中PD-L1、TGF-β等免疫抑制信号的表达[21, 22]及诱导Treg数量的增加[23]，提示尽管单纯放疗能激活肿瘤特异性免疫应答，但放疗对免疫系统同时存在的负性调节作用及原本高度免疫抑制性的肿瘤微环境，可能妨碍了激活的免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用[24]，因此，需要联合另一种免疫刺激疗法。另一方面，尽管PD-1抗体Nivolumab已被FDA批准用于难治性黑色素瘤，对治疗有效的患者也往往能获得较长的缓解期，但总客观缓解率较低(仅28%)[25]，提示需要同时使用其他激活免疫应答的治疗方案以提高疗效。考虑到放疗能将肿瘤组织转换成原位瘤苗，并激活机体的特异性抗肿瘤免疫应答，阻断PD-1/PD-L1通路的免疫治疗可能与放疗会存在协同的抗肿瘤作用。
2. 放疗与PD-1/PD-L1通路抑制剂可能存在的协同作用：近期一些基础研究使用放疗联合PD-1/PD-L1通路靶向药物治疗细胞、动物肿瘤模型，取得了令人振奋的结果。对小鼠黑色素瘤、结直肠癌以及三阴性乳腺癌模型进行常规分割照射(10 Gy/5次)能增加肿瘤细胞PD-L1的表达[22]。而PD-1或PD-L1抗体的加入均能大大提高放疗的疗效，并激活保护性的肿瘤抗原特异的记忆性T细胞免疫应答，使得小鼠完全排斥随后接种的肿瘤细胞[22]。此外，联合治疗组小鼠生存期的延长依赖于CD8+淋巴细胞，提示激活的T淋巴细胞肿瘤特异性免疫应答增强了放疗的疗效[22]。
对小鼠乳腺癌、结肠癌肿瘤模型进行单次12 Gy的照射同样会增加肿瘤细胞及肿瘤微环境中PD-L1的表达[26]。PD-L1抗体的加入则显著加强了放疗的疗效，同样也激活保护性的记忆性T细胞免疫应答并引起远位效应，而PD-L1同放疗产生的协同效应依赖于CD8+淋巴细胞。此外，还发现治疗后联合组小鼠肿瘤微环境中MDSCs的数量大大减少[26]，提示放疗联合PD-L1抗体不仅激活了T细胞免疫应答，还改善了肿瘤微环境的免疫抑制性。
此外，一些研究在小鼠多形性胶质母细胞瘤(GBM)及三阴性乳腺癌模型上也获得了类似的结果[27, 28]。在一项采用放疗联合CTLA-4抗体治疗转移性黑色素瘤患者的临床试验中，64%患者的肿瘤负荷有所增加或出现新病灶[29]，基于小鼠肿瘤模型的基础实验发现CD8+ T细胞与Treg的比例(CD8+ /Treg)是预测疗效的指标，CD8+/Treg比例越低，肿瘤对治疗越抵抗。放疗联合CTLA-4抗体治疗后，肿瘤细胞往往通过高表达PD-L1抑制T细胞的增殖与功能，引起T细胞耗竭，降低CD8+/Treg比例，导致治疗失败。因此，采用两种免疫检查点抗体+放疗的三联疗法，使用CTLA-4抗体减少Treg数量，使用PD-L1抗体避免T细胞耗竭并增加TILs数量，以及使用放疗激活免疫应答，增加T细胞受体的多样性，才能取得最优的抗肿瘤疗效[29]。
上述及其他一些临床前实验数据均证实，放疗联合阻断PD-1/PD-L1通路的免疫治疗能够激活肿瘤特异性T细胞免疫应答，并改变肿瘤微环境对免疫系统的抑制作用，获得持久、强烈的抗肿瘤活性，为该种新联合治疗方案进入临床提供了理论基础。目前，一系列使用放疗联合PD-1/PD-L1通路阻滞剂治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等实体肿瘤的临床试验正在进行中[13]。
1. 优化联合治疗的参数：为确保放疗联合PD-1/PD-L1通路阻滞剂的治疗模式能获得最优的抗肿瘤效果，需要确定最为合适的治疗参数，即放疗总剂量、分割模式以及放疗与免疫抑制剂使用的先后顺序等。目前，国内外已有专家、学者对这部分内容进行了讨论及总结：对于放疗总剂量，认为存在一个阈值剂量，需要超过该阈值剂量的照射才能激活免疫系统，然而，过高剂量的照射又可能会抑制免疫系统、杀伤免疫细胞，因此，需要在射线损伤免疫功能与激活抗肿瘤免疫应答之间取得平衡，目前尚无有关照射总剂量的临床合理数值；对于放疗分割模式，认为分次放疗要优于单次，分次照射在增加T细胞数量、控制Treg数量、诱导DC成熟、激活免疫应答等方面要优于单次照射，大分割可能是未来更好的选择；对于治疗顺序，认为同期要优于序贯，采用序贯治疗模式时，放疗后过度激活的PD-1/PD-L1通路会抑制免疫应答并引起淋巴细胞耗竭，从而导致治疗失败[1, 24]。然而，这些结论大多来源于基础实验，因此，还需要临床试验进一步验证。
2. 预测联合治疗疗效的标志物：nivolumab单药治疗黑色素瘤、肾细胞癌及非小细胞肺癌的缓解率分别只有28%、27%及17%，因此，还需要找到能预测个体对放疗联合PD-1/PD-L1通路抑制剂疗效的生物标志物，对可能从联合治疗方案中获益的个体进行精准治疗，而对无法获益的个体则需修改、更换治疗方案，从而节约了成本，并避免了治疗干预带来的不良反应。
基础研究发现放疗与PD-1/PD-L1通路抑制剂产生的协同效应依赖于肿瘤及肿瘤微环境中的CD8+淋巴细胞[22, 26]，因而，可以作为潜在的生物标志物预测疗效，即肿瘤及肿瘤微环境中CD8+淋巴细胞数量越多的个体可能疗效越好。绝对淋巴细胞计数(absolute lymphocyte count,ALC)也是潜在的预测疗效的标志物，目前已明确ALC值与ipilimumab免疫治疗疗效的关系[30, 31]。由于MDSCs、Treg及TGF-β信号对免疫应答具有负性调节作用[26, 29]，因而肿瘤及肿瘤微环境中MDSCs及Treg数量越少、TGF-β表达水平越低的个体则越可能从联合治疗方案中获益。同时，考虑到阻断PD-1/PD-L1通路免疫治疗的特异性，因而肿瘤、肿瘤微环境中PD-L1、PD-1表达水平越高的个体可能对治疗越敏感[25, 32, 33]。目前，两项临床试验(NCT01927419，NCT01844505)正在评价肿瘤PD-L1表达水平与患者预后的关系[13]。吲哚胺-(2,3)-双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenas,IDO)是肿瘤组织中高表达的一种含亚铁血红素酶[34]，该酶能降低T细胞的增殖及功能，因而肿瘤组织中IDO的含量可以预测疗效[35]。此外，临床试验结果表明，错配修复等DNA损伤应答通路相关基因的表达水平也可能是预测PD-1/PD-L1通路免疫治疗疗效的潜在生物标志物[36]。
1. 提高联合治疗疗效的方法：由于放疗与PD-1/PD-L1通路抑制剂产生的协同效应依赖于肿瘤浸润性CD8+ T淋巴细胞，因而肿瘤组织中浸润性T细胞的数量决定着患者的疗效，尤其是对于肿瘤组织内T细胞数量较少、甚至无T细胞浸润的肿瘤患者而言，过继性T细胞免疫治疗有可能可以大大增加联合治疗的疗效[37]。
同样，Treg的数量与放疗联合PD-1/PD-L1通路抑制剂的疗效负相关，而另一种免疫调节检查点CTLA-4的抑制剂的使用则能减少Treg的数量，提高CD8+T细胞与Treg细胞的比例，再加上PD-1/PD-L1通路抑制剂避免T细胞耗竭并增加TILs的数量，放疗激活免疫应答，增加TCR的多样性，这种放疗联合两种免疫调节检查点抑制剂的三“药”治疗方案结合了3种不同的免疫激活机制，因而预计将提供强大的抗肿瘤效果[29]。
放疗诱导适应性免疫应答的潜在机制在于通过1型干扰素(Type 1 interferon,IFN)激活树突状细胞向T细胞递呈肿瘤抗原，该过程依赖于内质网相关蛋白STING(stimulator of IFN genes)[38]。在小鼠MC38肿瘤模型上发现STING激活剂能与放疗产生协同作用[38]，因而预计STING激活剂可以提高放疗与PD-1/PD-L1通路抑制剂的疗效。
MDSCs包括巨噬细胞、未成熟树突状细胞、单核细胞以及粒细胞等，它们通过阻止T细胞募集并识别肿瘤抗原、抑制T细胞功能等多种机制抑制机体适应性免疫应答，从而削弱了抗肿瘤免疫治疗的疗效[39]。有证据表明，阻断MDSCs进入肿瘤组织的信号分子能增强PD-1/PD-L1通路抑制剂的抗肿瘤疗效[40, 41]。
肿瘤组织往往通过过表达TGF-β抑制T细胞介导的免疫应答[35]，而放疗本身也会引起肿瘤组织中TGF-β表达水平的增加[21]。有证据表明，放疗联合TGFβ阻滞剂能激活CD8+T细胞介导的免疫应答并产生远位效应[42]，为提高免疫治疗的疗效提供了新的思路。
IDO能通过降低肿瘤组织中色氨酸的含量从而抑制肿瘤浸润性T细胞的增殖及功能[34]，而一些研究发现，通过不同方法抑制IDO的酶活性均能恢复T细胞介导的肿瘤免疫应答[43, 44]，因而IDO抑制剂的加入可能可以提高放疗联合PD-1/PD-L1通路抑制剂的抗肿瘤效果。
2. 联合治疗方法的治疗不良反应：从目前获得的临床数据来看，与CTLA-4通路抑制剂及其他免疫治疗手段相比，抑制PD-1/PD-L1通路的免疫治疗被认为是一种较为安全的抗肿瘤治疗手段，其引起的免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)主要包括乏力、恶心、呕吐、腹泻、白癜风、红疹、瘙痒、肺炎、结肠炎及肝炎等，且大多属于1～2级[45]。值得注意的是，接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的患者发生免疫相关性肺炎的比率为2%～4%[25, 46, 47]，而在一项临床试验中有1%的患者死于治疗相关性肺炎[46]，虽然单独应用PD-1/PD-L1通路抑制剂引起患者肺炎的发生率较低，但肺损伤是胸部肿瘤放疗后最常出现的不良反应之一。例如，5%～15%接受胸壁放疗的乳腺癌患者会出现不同程度的放射性肺损伤[48]。考虑到目前已经明确化疗、内分泌治疗等其他内科治疗手段的加入会大大增加放射性肺损伤的发生率及严重程度[49]，因而对于乳腺癌、食管癌、肺癌等胸部肿瘤，在临床应用放疗联合PD-1/PD-L1通路抑制剂的治疗方案时应特别注意监测、预防及治疗免疫相关性肺损伤[16]。同时，由于放射性肺损伤的症状可能在放疗结束之后长达两年才出现[49]，因而在治疗结束之后还应当对于患者的肺功能进行定期、长期的随访。
3. 联合治疗方法的疗效评价标准：世界卫生组织(WHO)标准和实体瘤疗效评价(RECIST)标准是目前临床上评价肿瘤疗效的常用标准，主要基于化疗等细胞不良反应治疗手段。按照WHO、RECIST标准，化疗后肿瘤负荷增加或出现新病灶被定义为疾病进展(PD)，意味着原化疗方案的失败及需要更改治疗方案。然而，不少接受易普利姆玛(ipilimumab)等免疫治疗的肿瘤患者在疾病缓解前都出现了WHO或RECIST标准下的PD[50, 51, 52]。因此与化疗相比，免疫治疗等非细胞不良反应治疗手段可能需要较长的时间来显现疗效，而这些“PD”可能是产生抗肿瘤免疫应答前癌细胞最后的生长或仅仅是T细胞浸润肿瘤组织引起的炎症反应。此外，化疗后患者病情稳定(SD)并不是一个积极的临床信号，因为短暂的SD往往会转化成病情的进展，然而在使用ipilimumab等免疫治疗手段时，发现患者的SD可以持续数月甚至数年时间。因此，现有的WHO及RECIST标准并不适用于免疫治疗等非不良反应药物疗效的评价[24]。
2009年，肿瘤学家、免疫治疗学家等在WHO标准的基础上制定了适用于肿瘤免疫治疗的免疫相关疗效评价标准(immune-related response criteria，irRC)[53]。其中包括了4种表明免疫治疗有效的不同模式：①至治疗后第12周原有病灶缓解，且未出现新的病灶。②一些患者在SD后可能会出现原有病灶的逐步缩小。③肿瘤缓解发生在原有病灶增大之后。④肿瘤缓解发生在出现新的病灶之后[53]。在使用ipilimumab治疗恶性黑色素瘤的临床试验中，9.7%的在WHO标准下定义为PD的患者在irRC标准下被定义成治疗有效[53]。目前，除了ipilimumab治疗恶性黑色素瘤以外，新的irRC标准还需要经过更多采用nivolumab等不同免疫疗法治疗肺癌、前列腺癌等不同实体肿瘤的临床试验的检验，同时，由于放疗的加入，可能还需要对现有标准的内容做进一步修改。
由于2009版的irRC主要基于WHO肿瘤疗效评价标准，因而需要同时测量肿瘤的最长直径及最长垂直直径，属于二维肿瘤测量标准。相比而言，RECIST肿瘤疗效评价标准属于一维肿瘤测量标准，仅需测量肿瘤的最长直径，因而更简便也更易重复。因此，有学者尝试基于RECIST标准制定出一维irRC，并开展了Ⅱ期临床试验，入组57例接受ipilimumab免疫治疗的进展期恶性黑色素瘤患者[54]。结果表明，使用两种irRC标准评价的免疫治疗疗效高度一致，与二维irRC相比，一维irRC具有更少的测量变异，同时一维irRC还具有简便、高度可重复性等优势[54]。
临床前期数据表明放疗与靶向于PD-1/PD-L1通路的免疫治疗之间存在协同作用，联合使用能激活抗肿瘤免疫应答，提示该联合治疗是一种极具前景的肿瘤治疗新策略。然而，放疗与靶向于PD-1/PD-L1通路的免疫治疗之间的协同作用还需要大量临床试验以进一步证实，同时，有关放疗剂量、分割模式、治疗顺序等治疗参数的数据大部分来源于基础实验，目前尚缺乏临床资料。此外，为了确保放疗联合PD-1/PD-L1通路免疫治疗真正进入临床，还需要确定能准确预测疗效的生物标志物以选择合适的治疗对象，并制定出适用于联合治疗的不良反应及疗效评价标准。
利益冲突 本研究接受苏州大学普通高校研究生科研创新计划项目(KYLX_1267)资助，本人与本人家属、其他研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证 作者贡献声明 蔡尚负责检索文献并起草论文；田野、徐波负责设计论文题目、内容，指导论文撰写并修改论文| [1] | Formenti SC, Demaria S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy:a paradigm shift[J]. J Natl Cancer Inst, 2013, 105(4):256-265. DOI:10.1093/jnci/djs629. |
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