同步放化疗已成为有高危因素的宫颈癌患者的标准治疗，但是同步放化在增加疗效的同时，急性血液不良反应也显著增加^{[1, 2]}，严重的骨髓抑制还会延迟或中断化疗和放疗的实施，有可能影响患者的治疗效果。因此，减轻骨髓抑制程度成为宫颈癌同步放化疗的关注问题。目前，关于骨盆受照剂量的体积大小对骨髓抑制的研究结果不一^{[3, 4, 5, 6]}。本研究回顾性分析了接受奈达铂同步放疗的宫颈癌患者的病例资料，探讨骨盆剂量体积参数对骨髓抑制的影响，试图寻找有价值的指标来预测和控制急性骨髓抑制的发生。

1. 一般临床资料：选取2011年1月至2015年8月在重庆医科大学附属医院接受同步放化疗的宫颈癌患者155例。平均年龄50岁(28～80岁)。入组标准：KPS评分≥80，无明显放化疗禁忌。患者无腹主动脉旁和盆腔淋巴结转移，放化疗前原始血象正常且放化疗中未口服升白药物或提高红细胞或血小板药物，所有患者均完成放射治疗。按照国际妇产科联盟(FIGO)分期标准进行分期，所有患者实行同步放化疗，化疗方案为奈达铂+紫杉醇类。患者详细资料见表 1。本研究经本院伦理委员会讨论批准，入组患者均签署知情同意书。

表 1(Table 1)

表 1 155例患者的临床资料与≥2级骨髓抑制发生率的比较 Table 1 The relationship between clinical factors and incidence of bone marrow suppression (BMS)≥grade 2 临床因素 例数 ≥2级骨髓抑制 χ 2值 P值 例数 发生率(%) 年龄 0.605 0.437   ≤50岁 85 73 85.88   >50岁 70 63 90.00 临床分期 0.571 0.450   Ⅰ~Ⅱa 35 32 91.45   Ⅱb~Ⅳ 120 104 86.67 病理类型 0.018 0.894   腺癌 15 13 86.67   鳞癌 140 123 87.85 化疗周期数 1.423 0.233   1~3 108 97 89.81   4~6 47 39 82.97 是否手术 0.069 0.793   是 61 53 86.88   否 94 83 88.30 放疗方式 1.176 0.278   3D-CRT 34 28 82.35   IMRT 121 108 89.25 注：3D-CRT. 三维适形放疗；IMRT. 调强放疗

表 1 155例患者的临床资料与≥2级骨髓抑制发生率的比较 Table 1 The relationship between clinical factors and incidence of bone marrow suppression (BMS)≥grade 2

2. 靶区勾画：所有患者应用美国GE公司的LightSpeed RT 4排CT行盆腔扫描，临床靶区体积(CTV)包括宫颈病灶、宫旁受侵区及宫体(术后患者，宫颈残端)、阴道上段1/2和盆腔淋巴引流区域(包括髂总、髂外、髂内、闭孔及骶前淋巴结区)，范围为上界达第4～5腰椎间、下界达闭孔下缘水平。将CTV外放0.5 cm获得计划靶区体积(PTV)。同时勾画危及器官(OAR)，左右股骨头、直肠、膀胱，直肠上界为直肠乙状结肠交界处、下界为肛门。

3. 骨盆勾画：骨盆包括腰骶骨、髂骨、坐骨、耻骨、双侧股骨头及股骨上段。骨盆分为腰骶骨、髂骨及骨盆下部 3个子区域，腰骶骨包含在PTV内的椎骨(通常L5)及整个骶骨；髂骨包含股骨头上缘延伸到髂嵴；骨盆下部由坐骨、髋臼及双侧股骨头及股骨上段组成，范围从股骨头上缘至坐骨结节下缘。

4. 放疗计划设计：使用美国Varian公司Eclipse 10.0工作站制定。3D-CRT采用四野盒式照射，根据剂量分布添加楔形板，IMRT采用6 MV X射线7野均分等中心照射，照射角度为0、50°、100°、150°、210°、260°、310°。3D-CRT和IMRT的PTV处方剂量48～54 Gy/24～27次，患者PTV覆盖处方剂量均达到95%。所有患者均使用美国Varian公司加速器VARIAN-21EX-1进行治疗，未做手术患者自外照射第3周开始，每周加1次内照射(美国Varian公司γ Med plus^TM后装机)，6 Gy/次，共3～5次。

5. 骨盆剂量体积参数：分析患者骨盆及3个子区域的受照剂量体积参数，包括剂量照射的体积百分比V₅、V₁₀、V₁₅、V₂₀、V₂₅、V₃₀、V₃₅、V₄₀、V₄₅、V₅₀及其相应平均剂量(D_mean)。

6.急性骨髓抑制评定：所有患者急性骨髓抑制评定遵循美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)分级标准^[7]进行评估。

7. 统计学处理：数据以 x±s表示。采用SPSS 17.0软件进行分析，采用χ²和t检验进行单因素分析，采用Logistic回归模型进行多因素分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线判断骨髓抑制的剂量体积临界值。P<0.05为差异有统计学意义。

1. 骨髓抑制单因素分析：155例患者出现≥2级骨髓抑制136例，发生率为87.7%(136/155)。患者年龄、临床分期、病理类型、当前化疗周期数、是否手术及放疗方式对宫颈癌急性骨髓抑制的影响未见明显差异(P＞0.05，表 1)。骨盆剂量体积参数对宫颈癌急性骨髓抑制发生率的影响结果中，≥2级骨髓抑制患者骨盆的V₅、V₁₀、V₁₅、V₂₀、髂骨V₁₅及骨盆下部V₁₅明显高于 <2级骨髓抑制患者(t=-2.277、-2.142、-3.475、-2.018、-2.963、-2.741，P<0.05，表 2)。而骨盆及其子区域的平均剂量D_mean相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 骨盆剂量体积参数与≥2级骨髓抑制的单因素分析 Table 2 Independent sample t test between dose volume parameters and bone marrow suppression (BMS) ≥ grade 2 (%，x±s) 剂量体积参数 骨盆 腰骶骨 髂骨 骨盆下部 ＜2级 ≥2级 ＜2级 ≥2级 ＜2级 ≥2级 ＜2级 ≥2级 V 5 96.63±2.23 97.93±2.34 a 99.81±0.78 99.80±1.77 98.63±2.98 99.46±1.98 93.73±4.12 95.17±4.69 V 10 91.26±3.81 93.25±3.77 a 99.07±2.200 99.56±2.43 92.97±4.90 94.68±3.78 84.55±6.55 87.42±7.23 V 15 83.01±7.83 88.10±5.68 a 98.22±3.58 99.23±2.70 83.90±9.60 88.68±6.07 a 72.55±12.09 79.73±10.49 a V 20 76.28±9.78 80.64±8.67 a 97.08±5.27 98.56±2.94 75.03±12.91 79.14±10.50 63.75±14.64 69.29±14.03 V 25 67.18±7.61 69.54±8.18 94.51±9.29 96.44±3.99 62.70±11.42 62.95±10.97 52.60±11.68 55.97±13.41 V 30 56.61±5.97 57.98±7.30 88.84±15.09 89.74±8.35 47.60±7.10 47.37±9.84 42.46±8.97 44.24±11.59 V 35 47.03±9.17 46.13±8.38 77.90±19.91 75.82±14.10 37.91±9.58 36.04±10.23 34.25±9.12 33.37±9.40 V 40 35.75±12.01 34.05±10.19 59.78±23.09 58.63±17.98 27.75±11.30 24.52±10.91 26.70±10.80 24.39±8.84 V 45 25.87±9.98 24.43±8.76 41.57±16.17 42.10±13.61 19.23±9.39 16.58±9.44 20.08±10.14 17.83±8.55 V 50 10.68±6.54 13.31±8.46 18.60±11.92 23.84±14.13 6.91±5.61 8.03±7.19 8.93±6.19 9.38±6.46 注： <2级骨髓抑制患者为19例，≥2级骨髓抑制患者为136例；a与<2级骨髓抑制比较, t=-2.277、-2.142、-3.475、-2.018、-2.963、-2.741, P<0.05

表 2 骨盆剂量体积参数与≥2级骨髓抑制的单因素分析 Table 2 Independent sample t test between dose volume parameters and bone marrow suppression (BMS) ≥ grade 2

2. 骨髓抑制多因素分析：对单因素分析中获得的与≥2级骨髓抑制发生相关的剂量体积参数采用Logistic多元回归分析。由表 3可知，骨盆V₁₅与≥2级骨髓抑制的发生有显著相关性(OR=1.728，P<0.05)。对骨盆V₁₅进行ROC曲线分析，得阈值为88%，即骨盆V₁₅≥88%的患者更有可能发生骨髓抑制。该数值的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比分别为55.9%(76/136)、78.9%(15/19)、2.66和0.56。

表 3(Table 3)

表 3 与≥2级骨髓抑制发生相关的多因素分析 Table 3 Multivariate logistic regression analysis for factors related with bone marrow suppression (BMS)≥grade 2 剂量体积参数 B SE Wald值 P值 OR值 骨盆V5 0.039 0.209 0.035 0.852 1.040 骨盆V10 0.019 0.126 0.023 0.880 1.019 骨盆V15 0.547 0.269 4.138 0.042 1.728 骨盆V20 -0.140 0.085 2.678 0.102 0.870 髂骨V15 -0.076 0.094 0.644 0.422 0.927 骨盆下部V15 -0.133 0.099 1.821 0.177 0.876 注： B.回归系数；SE.标准误差；Wald.沃尔德检验；OR. 相对危险度

表 3 与≥2级骨髓抑制发生相关的多因素分析 Table 3 Multivariate logistic regression analysis for factors related with bone marrow suppression (BMS)≥grade 2

成年人的造血干细胞主要分布在扁平骨的红骨髓内，超过50%的骨髓集中于髋、腰骶骨、近端股骨和腰椎的下端^[3]，这些部位均在宫颈癌常规外照射范围内。放射线会引起骨髓的病理和影像学改变^{[8, 9]}，这种改变与骨髓受照体积及剂量大小有关^{[10, 11, 12]}。化疗会造成患者全身性骨髓的急、慢性损伤，同步放化疗会导致宫颈癌患者的骨髓抑制更加严重^[4]，甚至会延迟治疗周期长达1年之久^[13]，导致患者复发及远处转移的概率增大^[14]。因此，在同步放化疗过程中预测和控制放疗剂量体积参数对骨髓抑制的影响就显得尤为重要。

接受低剂量照射的骨盆体积大小跟急性骨髓抑制的发生关系紧密。 Rose等^[4]对81例宫颈癌患者进行探讨，发现骨盆V₁₀≥95%及V₂₀≥76%是急性骨髓抑制的重要影响因素。Hui等^[5]对40例患者进行回顾性分析发现，与≥2级骨髓抑制相关的因素是骨盆受高剂量照射区体积(V₃₀、V₄₀及V₅₀)而非低剂量区体积(V₁₀及V₂₀)。Bazan等^[6]认为在骨盆调强放射治疗中≥2级急性骨髓抑制不仅与V₂₀有关，还与D_mean有关。

本研究结果表明，≥2级骨髓抑制患者的骨盆V₅、V₁₀、V₁₅、V₂₀、髂骨V₁₅及骨盆下部V₁₅明显高于 <2级骨髓抑制患者。即≥2级急性骨髓抑制与骨盆低剂量区体积有关，而与其高剂量区体积无关。 Mell等^[3]对37例宫颈癌患者的研究中，发现除了骨盆V₁₀、V₂₀与≥2级骨髓抑制有关外，腰骶骨V₂₀和骨盆下部V₁₀、V₂₀对≥2级骨髓抑制的影响同样具有统计学意义。本研究通过对155例宫颈癌患者进行Logistic回归分析发现，单因素分析差异有统计学意义的剂量体积参数(骨盆V₅、V₁₀、V₁₅、V₂₀、髂骨V₁₅及骨盆下部V₁₅)中仅骨盆V₁₅与2级及以上骨髓抑制的发生有显著相关性，提示骨盆V₁₅是急性骨髓抑制的独立危险因素。为确定骨盆V₁₅最优剂量学取值，采用ROC曲线判断骨髓抑制的剂量体积临界值，确定骨盆V₁₅阈值为88%。将骨盆V₁₅限制在88%以下可很大程度上减少急性骨髓抑制的发生，因此，在宫颈癌放疗计划设计中，骨盆V₁₅可作为骨髓抑制的一个预测和评估参数。

目前，对骨盆骨髓的界定上仍存在一定争议，Rose等^[15]认为使用能更加有效辨别红骨髓的PET进行个体红骨髓区分并进行红骨髓的限量可更有效地预防骨髓抑制的发生。本研究骨盆骨髓为被PTV所包括的全部腰骶骨、髂骨、坐骨、耻骨、双侧股骨头及股骨上段，因此，使用能更加准确有效辨别红骨髓的功能成像工具(如磁共振、正电子发射断层成像术和单光子发射计算机断层成像术)来代替常规CT用于有效的骨盆红骨髓界定是进一步的研究方向。

急性骨髓抑制与骨盆受低剂量照射区体积有关，骨盆V₁₅是宫颈癌同步放化疗患者发生急性骨髓抑制的独立高危因素,在放疗计划制定时，建议使用骨盆V₁₅来预测和控制急性骨髓抑制的发生。