随着影像学技术的发展, CT、PET/CT、MRI等检测手段在非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断、治疗、疗效评估等方面扮演着越来越重要的角色。目前的影像检查不仅可以获取肿瘤的形态特征, 还能通过功能显像、乏氧显像等手段了解肿瘤的一部分生物学特性。将数字图像处理技术和机器学习等方法应用到医学影像的分析中, 催生了影像组学(radiomics)的概念。Radiomics是通过对CT、MRI、PET等医学影像感兴趣区域提取数百个定量影像特征, 对这些特征进行筛选、分析, 用于描述肿瘤生物学特征和异质性等信息的一种高通量定量分析方法。

目前, 临床上对医学影像的分析局限于对肿瘤的定性和初步的定量分析, 包括对病灶的整体和边缘形态、内部的不均一性、与周围组织关系的观察和定性, 对长径和横径的粗略测量, 对CT和PET/CT值、MR信号高低等数值的简单统计, 而没有对这些影像进行更深入细致的分析。

Radiomics融合了数字影像处理、统计学、机器学习等方法, 对医学影像进行定量的、高通量的分析, 从常规影像学检查中挖掘更多的临床意义。从影像处理的角度看, 医学影像可视作二维矩阵。矩阵中的每个元素对应CT、PET-CT、MRI检查中的体素, 矩阵元素的值即为这些影像检查所得的数值。应用数字影像处理领域发展的方法, 可以从这些影像中提取成百上千的定量特征。融合影像组学的理念, 对这些特征进行筛选和分析, 可充分挖掘医学影像中隐藏的信息, 发现肉眼观察不到的临床意义, 提高影像学检查的利用效率, 扩展其临床意义和价值。综上所述, Radiomics旨在将影像学检查从定性扩展到定量, 最高效率地利用影像学检查, 以扩大其在临床应用中的作用。

本文就Radiomics的概念、研究方法、特别是在NSCLC诊治和精准治疗应用进展、优势、挑战等方面综述如下。

一、 Radiomics的研究流程与特征分类

流程主要包括以下4个步骤:

(1)标准影像获取:CT是最常用的检查手段, 具有空间分辨率高的影像特点。PET/CT可同时获得密度和代谢信息。MRI具有软组织分辨率较高影像特征, 但在肺部肿瘤的应用中有较大限制。

(2)感兴趣区域(region of interest, ROI)勾划:可以针对原发灶、转移的淋巴结或转移灶勾画ROI, ROI勾画的方法分为人工勾划、半自动勾划、全自动勾划等3类。常用的自动和半自动算法有阈值法、点击-成长算法等。

(3)定量Radiomics特征提取:IBEX (imaging biomarker explorer)等软件可用于定量Radiomics特征提取^[1]。研究者也可自行编程, 从CT、PET、MRI等医学影像中获取成百上千的定量Radiomics特征。

(4)临床意义分析和预测模型的建立:入组患者随机分为训练组和测试组。在训练组中, 使用统计学方法、机器学习方法等, 探索Radiomics特征与感兴趣的临床问题之间的相关性, 并建立诊断或预测模型, 再使用测试组对模型进行验证。

根据所采用的计算方法和数学意义, 影像特征可分为4大类。

(1)形态特征:形态特征描述肿瘤的形状、表面积、体积、表面积与体积比、质量等信息。肿瘤的形状多不规则, 其表面积的计算, 是用一组三角形将肿瘤的三维实体包裹起来, 用这组三角形的面积作为近似的肿瘤表面积。目前, 计算肿瘤体积最广泛使用的方法是将肿瘤的长径和横径的平均值作为球体的直径, 用这个球体的体积近似肿瘤的体积。但肿瘤并非球形, 所以用这种方法得到的肿瘤体积和实际情况有较大差异。在Radiomics中, 使用统计ROI内像素的数量, 并与每个像素的空间体积相乘的方法, 可获取更准确的肿瘤体积。表面积与体积比可以体现肿瘤与球形的近似程度, 较大的比值表明肿瘤与球形差异较大; 相反, 较小的比值则表明肿瘤近似球体。肿瘤的质量可使用体积乘密度进行较准确的计算。

(2)统计学特征:一维统计学特征即直方图特征, 反映ROI内像素值的幅度和频度特征, 包括平均值、中位数、标准差、熵、不均匀性、变异度等。直方图特征的缺点是丧失了肿瘤的空间特征。高维统计学特征即纹理特征, 可以描述相邻像素间度灰度变化的特点。与直方图特征相比, 纹理特征的优势在于保留了肿瘤的空间特征。常用的纹理特征包括灰度共生矩阵(grey level co-occurrence matrix, GLCM)、灰度游程矩阵(grey level run length matrix, GLRL)、附近灰色调差矩阵(neighbourhood grey-tone difference matrix, NGTDM)等^[2]。

(3)亚区域特征:体现肿瘤内有多少个不同的亚区域, 及每个亚区域出现的频率。与纹理特征相比, 亚区域特征能真正地跨区域对肿瘤亚区的异质性进行定量计算。所用方法包括基于数据的分段法(data-driven segmentation)和阈值法等。

(4)基于模型的特征(model-based features):分形改建法(fractal alteration)可在不同维度上反映一个物体的形状复杂度。其优点在于抗噪声能力强, 稳定性高, 可对同一患者进行跟踪观察^[3]。

二、 Radiomics在NSCLC临床诊治和精准治疗中的应用进展

在过去的20年间, Radiomics研究成果的发表数量逐年增加, 在国际会议中也引起了更多关注。在NSCLC精准治疗的应用研究主要集中在诊断、描述肿瘤生物学特性和预后3个方面。

(1)辅助诊断肺结节的良恶性:随着低剂量螺旋CT逐步应用于肺癌筛查, 发现肺部结节是常见的临床表现。肺部结节并不等于肿瘤, 因此, 需要借助其他手段来提高结节诊断准确性和减少有创性检查的使用率。Radiomics可以提高肺部结节诊断的准确性。目前发现, 与良性结节相比, 恶性结节的CT密度直方图具有更高的峰度和更低的偏度, ROC曲线下面积0.71~0.83^[4]。利用肺结节的分形维度可以将肺癌与肺炎、结核区分开^[5]。综合利用形状、大小、直方图特征, 可以将判断结节良恶性质的ROC曲线下面积从0.79提高到0.84^[6]。

(2)描述肿瘤局部侵袭性:NSCLC在发病过程中并非一成不变, 而是不断演变的, 表现在基因突变可以从无到有, 侵袭性可以从弱变强, 在接受治疗后, 侵袭性也可发生演变。因此, 肿瘤是否具有侵袭性以及侵袭程度等, 是临床诊治过程中重要的信息源, 与手术切除、放疗靶区范围的确定和指导个体化临床治疗相关。原发病灶由原位、微浸润到浸润, 反映了肿瘤局部侵袭性由低到高的发展。在部分实变性毛玻璃样病变(ground glass opacity, GGO)中, 大约半数已经发展到侵袭性癌水平。在纯GGO中哪些是癌, 目前缺乏客观依据鉴定。因此, GGO定性和侵袭程度确定仍具有挑战^[7]。Ikeda等^[8]对GGO病变的CT影像进行3D计算机定量分析后发现, CT值的直方图上出现双峰, 可排除非典型性腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH), CT值的第75百分位可区分AAH和原位癌。描述肿瘤影像学外形复杂程度, 如分型维度(fractal dimension)的特征, 与肿瘤的侵袭能力正相关^[9-11]。

(3)肿瘤基因表型预测:Yoon等^[12]将CT和PET中提取的Radiomics特征与年龄、肿瘤分期、最大SUV值结合起来建模, 可区分ALK、ROS1、RET融合基因阳性和阴性的肺腺癌。Aerts等^[13]发现, GLCM和CLRL中提取的CT纹理特征与基因表达模式强烈相关。这些发现提示, Radiomics特征能反映生物组学信息的可能。Radiomics这一功能非常具有临床价值, 将为指导靶向和免疫治疗个体化以及疗效监测和治疗方案的调整带来更多机会。

(4) Radiomics辅助治疗方案的制定和随访:预测肿瘤对治疗的反应、复发和进展, 对于制定和调整治疗方案有重要的参考价值。在疗效预测方面, Coroller等^[14]发现7个特征可以预测新辅助化放疗后总残留病灶(gross residual disease), 1个特征可以预测病理完全缓解率(pathologic complete response), 而传统的影像特征不具有预测能力; 对新辅助化放疗反应较差的肿瘤具有更接近球形的外观。在疗效观测与随访方面, 肿瘤体积是重要的参数。更短的体积倍增时间反映更强的组织学侵袭性和更差的预后^[15]。目前, 利用随访CT、PET-CT对病灶体积的测量较为粗糙、不够准确。利用Radiomics方法, 可以提高肿瘤体积测量的精度。依据肿瘤体积的变化, 将接受靶向治疗的患者分为有反应和无反应组, 两者的总生存差异有统计学意义^[16]。然而, 新型靶向治疗药物可使肿瘤坏死、出血或出现空洞, 这些变化不会立即表现为病灶体积的改变。换言之, 仅通过肿瘤体积的测量, 不足以反映治疗后肿瘤形态、功能和代谢的变化^[17]。在除肿瘤体积之外的参数中, CT密度变异度可独立预测肿瘤对TKI治疗的反应, ROC曲线下面积达到0.931;CT密度直方图的峰度则可以独立预测肿瘤对同期化放疗的反应, ROC曲线下面积达到0.943^[18]。利用CT纹理特征的异质性及肿瘤分期可以预测生存, 而SUV值则不具有预测能力^[19]。在预测复发和转移方面, 通过计算肿瘤的质量(mass), 可早于常规方法发现肿瘤生长^[20]。Mattonen等^[21]发现, 熵可用于检测肺癌立体定向放疗后的肺癌复发(ROC曲线下面积0.70~0.73)。Coroller等^[22]研究表明, 35个Radiomics特征有预测肺腺癌远处转移的能力, 12个特征可以预测生存。将Radiomics特征与临床模型结合, 可以显著增强预测远处转移的能力。

(5)在预测放射性肺损伤方面。Cunliffe等^[23]观察到12个与放射性肺损伤的发生密切相关的Radiomics特征。利用这些特征, 可帮助临床医生提早发现放射性肺损伤的发生, 及时进行干预, 提高NSCLC放疗安全性。这将为提高NSCLC放疗个体化选择带来更多参考。

综上所述, Radiomics有潜力应用在NSCLC的诊断、治疗、随访的各个阶段, 为肺癌精准治疗提供补充信息, 更充分地发挥CT、PET-CT等检查的价值。

三、 Radiomics的优势

NSCLC精准治疗的基础是丰富的信息来源。这些信息包括临床、环境和肿瘤、肿瘤周边微环境和宿主状态等。通过对这些信息的大数据处理, 才能建立基于不同个体的精准治疗策略和技术。肿瘤生物学信息主要来源于肿瘤组织中肿瘤细胞和循环血液中游离肿瘤细胞的多组学信息, 另外, 近年来研究显示, Radiomics也能一定程度上反映肿瘤生物学特性, 是生物学信息的另一重要来源。

根据以往的研究, NSCLC异质性明显, 存在个体、空间和时间的异质性, 特别是应用靶向药物治疗后基因表型会发生改变而产生继发耐药等。因此, 在治疗前后需要获取肿瘤组织的多部位多时点的检测信息, 才能更加有效地指导临床的精准治疗, 但成本较高, 临床实用性差。

与其他检测方法相比, 基于Radiomics信息指导下的精准治疗具有以下优势:①影像学检查无创, 可获得更好的患者依从性, 并减轻对患者的创伤。②由于影像学检查获取的是肿瘤在人体内的信息, 可以实现对肿瘤生物学特性的在体监测。而活检等方法是对离体标本进行检测, 其结果可能与在体肿瘤有差异。③Radiomics是对肿瘤整体的特征进行分析, 反映整个肿瘤的生物学特性, 不受标本大小、位置、质量的限制, 且能反映肿瘤内部的异质性。④Radiomics可以采用类似系统生物学反映肿瘤整体生物学特性。⑤在整个治疗过程中, 可对患者进行多次影像学检查, 追踪影像特征的变化, 动态监测疗效, 提早发现复发和转移迹象。⑥Radiomics分析使用定量的影像特征, 从医学影像中挖掘更多的信息并将其量化, 为制定和调整治疗方案提供更准确的参考。⑦Radiomics的分析可通过计算机完成, 不增加影像检查之外的耗材, 费用相对低廉。⑧由于医学影像为数字信息, 可通过互联网进行远距离的、大数据量的传播与共享, 从而有能力进行多中心、大数据的研究, 提高结论的可靠性和可重复性。

综上所述, 得益于无创、在体、完整、系统、动态监测、定量、费用相对低廉、可借助互联网发展的优势, Radiomics有潜力成为肿瘤个体化精准治疗的重要补充手段。

四、 挑战与展望

与其他研究方法相同, Radiomics的研究结果必须具有可重复性, 得到多中心研究的验证。为了实现较高的可靠性与可重复性, 在Radiomics研究流程的各个步骤和临床上, 均有不同的困难需要克服。

在分析定量Radiomics特征时, 需要考虑影像采集参数不同、呼吸运动位移带来的干扰, 使用合理的方法筛选抗噪声能力强的Radiomics特征, 并通过调整参数, 提高影像特征的稳定性。ROI的勾画应具有较好的可重复性及准确性。模型的建立应通过努力扩大样本数量、选择合适的机器学习演算法, 提高预测效能、尽量降低过拟合风险。目前, Radiomics研究多数停留在用组学信息描述肿瘤生物学特性方面, 绝大多数是基于回顾性资料所做的工作, 因此, 在Radiomics应用于临床前, 还需前瞻性研究的检验。如何通过一个前瞻性研究验证Radiomics的临床价值, 需要多学科共同努力, 也是将Radiomics推向临床应用的重要环节。

肿瘤治疗精准性不断提高是临床医学发展的追求, 是建立在丰富的信息学基础上的。Radiomics作为肿瘤生物信息来源的一种手段, 目前还处于研究的起步阶段, 因为具有独特的临床应用优势, 相信在不远的将来, 经过研究者的努力, 特别是基于多中心、大样本、前瞻性的研究, Radiomics有可能与基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学信息结合, 多方位提供肿瘤生物学特性, 共同为肿瘤精准治疗提供巨大的帮助。

利益冲突 无
作者贡献声明 贾田颖负责论文撰写和修改; 余雯负责资料的收集与审核; 傅小龙确定选题、指导写作和修改