2016, Vol. 36
2. 310000 杭州, 浙江省肿瘤医院放疗科 浙江省放疗重点实验室
2. Department of Radiation Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310000, China
放射性口腔黏膜炎(radiation-induced oral mucositis,ROM)是头颈肿瘤放疗中最常见的并发症，重度ROM可导致放疗暂停，影响到患者的生存预后。本文将从ROM的定义、流行病学、病理生理学机制、临床表现、预防和治疗等方面，对放射性口腔黏膜炎的诊治进行综述。
一、 定义口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是指由化疗药物或电离辐射所导致的口腔黏膜的炎症或溃疡性病变，口腔炎(stomatitis)是指口腔组织(包括黏膜、牙齿、牙周组织等)的任何炎症反应[1]。放化疗导致的OM一般与治疗进程之间有时效性关系，而靶向治疗引起的口腔黏膜病变多数发生于首次用药几周或几个月后[2]。
二、 流行病学ROM发生于几乎所有的口腔、口咽、鼻咽癌及近2/3的下咽或喉癌患者[3]。同步化疗的加入以及放疗剂量分割方式的改变会加重这种反应。在头颈肿瘤常规放疗患者中，ROM的总发生率为97%，其中3级以上黏膜炎的发生率约为34%，同步化疗的加入使得3级以上黏膜炎的发生率达43%，在非常规分割放疗中甚至可达到56%[4]。同步靶向治疗的加入也可能加重ROM[5]。随着放疗技术的进步，先进的放疗手段(如VMAT等)提高了头颈肿瘤的疗效，但ROM的发生率和严重程度却无明显改善[2]。其他与ROM相关的危险因素包括年龄>65岁、不良的口腔卫生习惯、既往牙周疾病史、涎腺分泌功能紊乱、营养不良状态及糖尿病等合并症[6]。
三、 病理生理机制ROM的发病机制包括直接作用和间接作用。直接作用指电离辐射引起细胞DNA链及染色体断裂等细胞损伤，进而导致细胞周期中断及细胞凋亡[7]。间接作用包括促炎性细胞因子释放、微循环血管病变、涎腺分泌功能紊乱及放疗引起的中性粒细胞减少，这些因素可引起黏膜破坏，增加继发细菌及真菌感染的概率，使情况进一步恶化。目前，广泛采用Sonis[8]提出的5阶段模型对ROM的发生和发展进行描述。放疗后口腔黏膜上皮细胞的晚期反应表现为一种特殊的“皱褶”现象，其反应程度与化疗、放疗总剂量以及黏膜受照射剂量无明显相关性，但是与淋巴细胞浸润程度这一炎症现象呈反比[9]。
四、 临床表现ROM最初表现为充血红肿(1级)，一般出现于放疗第2周(累积剂量10 Gy)，到放疗第3周后(累积剂量30 Gy)开始出现斑点样局灶性黏膜剥落(2级)，并于放疗4～5周逐渐发展成融合性黏膜溃烂(3级)，进一步损伤将出现黏膜永久性伤害。1级ROM通常无症状或对辛辣、烫的食物敏感，2级开始出现烧灼样疼痛，3级以上ROM以大片疼痛性溃疡为特点。疼痛导致进食减少及营养缺乏，同时可伴有吞咽困难及声嘶。黏膜炎引起的吞咽困难进一步减少患者的营养摄入，导致营养不良状态，并发继发性细菌及真菌感染，使病情进一步恶化，进而引起乏力、贫血、厌食、恶病质、神经认知障碍及抑郁等全身性症状[4]。4级ROM伴有坏死及出血。ROM可以发生于口腔任何射线暴露区域，包括硬腭、唇、颊黏膜、舌面及口底。ROM的临床表现可持续至放疗结束(剂量为60～70 Gy)后至少2周，最长可持续达8周，放疗结束后ROM的愈合过程即刻开始[3]。慢性放射性口腔黏膜炎是指排除其他病因的情况下在放疗结束3个月后出现的反复口腔黏膜炎症，根据Elad等的描述，分为顽固型(溃疡急性发作后持续存在)和复发型(放疗后结束后萎缩的黏膜出现新的散在的溃疡)[10]。
不同的国际卫生组织为ROM的分级制定了各种标准，其中应用得最多的是世界卫生组织(WHO)分级标准[2]、美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)的不良反应分级(NCI- Common Terminology Criteria Adverse Events,NCI-CTCAE)[11]及美国肿瘤放射治疗协作组织(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)[4]分级标准。这些分级标准一般以临床症状和体征的变化为依据，其中进食情况、疼痛可因患者的耐受性不同而产生主观性差异。Nagarajan[12]研究认为，可以通过检测黏膜上皮细胞的存活率和成熟度进行分级。这可能是一种更加客观的分级标准，但临床操作性相对复杂。
五、 预防措施1. 口腔基础护理：口腔基础护理是预防和减少口腔损伤的关键，对患者进行口腔卫生宣教十分重要。欧洲临床肿瘤协会(European Society for Medical Oncology,ESMO)在放化疗所致口腔黏膜炎防治指南中就口腔基础护理给出了专家建议[2]，包括日常口腔检查、保持口腔湿润、刷牙漱口、假牙残根的处理以及避免刺激性饮食。McGuire等[13]回顾分析了52篇采用各种口腔护理方案预防黏膜炎的文献，文中囊括了放化疗及造血干细胞移植的治疗人群，结果一致推荐口腔基础护理适用于治疗人群中各年龄组的患者，但是不建议氯己定漱口液用于头颈部放疗人群。其他方法如生理盐水、碳酸氢钠、药物性漱口水及磷酸钙的结果大都具有争议或证据级别不够。
2. 肠内营养支持：在2015年ESMO的口腔黏膜炎防治指南中，将癌症治疗过程中的最佳营养支持与口腔基础护理并列作为放化疗前和治疗中减轻口腔黏膜炎的基本措施，用于预防黏膜炎导致的营养不良以及优化头颈和食管癌放化疗的治疗剂量密度[2]。传统肠内营养支持方法主要为鼻胃管鼻饲(nasogastric tube feeding,NG)，近几年经皮内镜下胃造瘘(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)的应用越来越广泛。Wang等[14]回顾分析了头颈肿瘤患者PEG和NG两种肠内营养方法的随机对照试验和非试验性研究，发现两者在营养状态、留置时间、并发症、放疗延迟、无病生存以及总生存等方面的结果各有优劣。Zauls等[15]对107例局部晚期头颈鳞癌根治性放化疗患者的临床资料进行回顾，有41%的口咽癌患者在治疗期间要求行PEG，多因素分析显示口咽原发肿瘤是PEG的唯一独立预测因素，其相较于喉癌及下咽癌的危险比为4.77(95%CI 1.6～13.8,P=0.009)。Goda等[16]回顾分析了44例局部晚期头颈肿瘤放化疗患者的临床资料，发现治疗性PEG能防止因重度黏膜炎及营养不良导致的治疗中断，并建议在放疗剂量达到30 Gy之前行PEG手术。对局部晚期头颈肿瘤放化疗患者行早期预防性PEG，可以减少重度不良反应(包括黏膜炎、体重下降)的发生以及避免放疗中断[17]。
3. 针对病理生理学机制的预防：在ROM病理生理机制中的起始阶段产生了大量的活性氧自由基(ROS)，ROS进一步激活了后续阶段的一系列反应。对氧自由基的清除能起到预防ROM的作用，因此，抗氧化物类药剂可用于预防ROM[18]。阿米福汀是磷酸氨基硫醇的前体物，通过被膜结合型碱性磷酸酶去磷酸化形成包含自由巯基的代谢产物，可以清除放疗所产生的自由基起到保护黏膜的作用，也可能通过提高涎腺分泌的间接作用降低OM的严重度[19]。但是，Nicolatou-Galitis等[20]在回顾性分析了30篇用阿米福汀处理口腔黏膜炎的文献后，由于各研究的结论不相一致以及证据级别不够的原因，尚不能推荐该药用于口腔黏膜炎的防治。依达拉奉具有清除氧自由基的抗氧化作用，Nakajima等[21]进行的动物实验证明了其在小鼠放射性口腔黏膜炎方面的防治作用。各种促炎性细胞因子和通路在放射性黏膜损伤的病生机制中起着重要作用，其中核转录因子(transcription factor nuclear factor-kappa B,NF-κB)可以放大炎症信号，Frings等[22]在动物实验中发现NF-κB抑制剂沙利度胺同样可以用于预防ROM的发生。这些研究成果为我们打开了黏膜炎靶向治疗的思路。
4. 低能激光：放射线可引起微血管管壁发生肿胀，导致管腔变窄或堵塞，使得受照黏膜供血不足进而发生黏膜炎甚至溃疡出血。低能激光具有扩张局部血管，加快血流，改善微循环的作用，越来越多的研究结果支持低能激光用于黏膜炎的防治。Migliorati等[23]对激光及其他光疗方法处理黏膜炎的文献进行回顾，结果推荐低能激光(波长650 nm，能量40 mW)用于造血干细胞移植患者高剂量化疗(伴/不伴全身放疗)期间口腔黏膜炎的预防，同时建议低能激光(波长632.8 nm)用于预防头颈肿瘤患者单纯放疗引起的口腔黏膜炎。这些结论同样被2015年ESMO的口腔黏膜炎防治指南所引用。
5. 放疗计划对黏膜的保护：近年来放疗技术有很大的进步，应用更适形的放疗技术可以对部分口腔黏膜进行保护。Narayan等[24]对12例头颈肿瘤患者的研究结果显示，口腔黏膜的累积剂量＜32 Gy与小反应(分级≤1级或持续≤1周)相关，累积剂量>39 Gy与长程(持续≥3周)反应相关。基于这一结果，Wang等[25]对24例舌鳞癌术后调强放疗患者的PTV外口腔黏膜给予＜32 Gy的剂量，发现其2、3级黏膜炎发生率分别为25%和0，而口腔黏膜平均剂量为(41.8±7.4)Gy。在Mazzola等[26]关于50例口腔或口咽癌容积调强放疗患者的报道中，2级黏膜炎与总体口腔黏膜体积Dmean≥50 Gy以及口腔黏膜去除PTV体积Dmax≥65 Gy、V45 Gy >40%、V50 Gy >30%、V55 Gy >20%等因素相关，3级黏膜炎与总体口腔黏膜体积/口腔黏膜去除PTV体积>2.5相关。Musha等[27]设计了一个与前面学者不同的“口腔黏膜剂量表面模型”，在模型中仅包含了腭和舌的表面，通过这种方法对39例头颈肿瘤碳离子放疗患者的黏膜剂量反应关系进行研究，发现硬腭和舌发生2～3级ROM的阈剂量分别为43.0和54.3 Gy(等效生物剂量)。在最近发表的一项研究中，Dean等[28]学者应用立体剂量学和机器学习的方法制定了头颈部重度急性放射性口腔黏膜炎的NTCP模型，结论是接受中高剂量的口腔黏膜体积与重度黏膜炎相关。由于学者们所采用的放疗技术、勾画方法、评价标准以及评估内容的不同，所得结果不能达成一致，对黏膜炎的发生和级别的预测仍然是个挑战性的问题。一旦剂量分布和不良反应的关系被确立，就可以通过优化治疗计划的方法减少ROM的发生。
六、 治疗措施ROM的治疗措施以对症治疗为主，Moslemi等[3]和Mallick等[4]均对ROM防治用药进行系统回顾，分析了不同药物共100余篇文献，但多数为临床前试验或小样本临床研究。ESMO也更新了放化疗所致口腔黏膜炎的防治指南[2]，其中推荐和建议用于放射性口腔黏膜炎的措施包括重组人角质细胞生长因子、低能激光、苄达明、多虑平及吗啡类含漱液以及口服补锌。
1. 黏膜修复治疗：临床上有许多生长因子和细胞因子用于促进ROM的黏膜修复愈合。Raber-Durlacher等[29]回顾分析了包括帕利非明(palifermin，KGF-1)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor,GM-CSF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor-20,FGF-20)、角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor-2,KGF-2)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony-stimulating factor,G-CSF)、转化生长因子(transforming growth factor-b,TGF-b)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)，乳源生长因子提取物(milk-derived growth factor extract)、白介素11(interleukin-11,IL-11)、ATL-104以及重组人小肠三叶因子(recombinant human intestinal trefoil factor,rhTFF)等共11种生长因子及细胞因子类药物共64项临床研究，结果推荐帕利非明(剂量：60 μg ·kg-1 ·d-1，疗程：治疗前3 d至治疗结束后3 d)用于预防大剂量化疗和造血干细胞移植后全身放疗导致的口腔黏膜炎，但是不建议使用rhGM-CSF含漱液预防干细胞移植后大剂量化疗引起的黏膜炎，而其他生长因子和细胞因子治疗ROM的作用尚需进一步研究支持。Henke等[30]对186例头颈肿瘤术后放化疗患者进行了一项多中心双盲随机对照试验，试验组从放疗前3 d开始每周注射KGF 120 μg/kg，直至放疗结束，结果实验组和安慰剂组重度ROM的发生率为51% vs. 67%(P=0.027)。Le等[31]在188例头颈肿瘤根治性放化疗患者中进行了相同的试验，他采用的KGF剂量为180 μg/kg，结果实验组和安慰剂组重度ROM的发生率为54% vs. 69%(P=0.041)。因此帕利非明用于治疗ROM的疗效是肯定的。Hoffman等[32]对至少一半口腔或口咽受到放疗照射的125例头颈肿瘤患者进行每周皮下注射GM-CSF 250 μg/m2的随机安慰剂对照试验，结果发现患者的生活质量并无明显改善。间充质干细胞(mesenchymal stromal cells,MSCs)被用于减轻和修复放射诱导的小肠、涎腺、肝脏、皮肤、肺及心肌等正常组织损伤，Maria等[33]进行的动物实验初步证实了MSCs在减轻和修复放射性口腔黏膜炎方面有效性，为黏膜修复治疗提供了新的方案。
2. 镇痛治疗：ROM伴轻度疼痛时，可以局部应用阿司匹林及利多卡因漱口，当黏膜炎进展引起中重度疼痛时，需要用到吗啡或芬太尼等强阿片类药物[13]。0.2%吗啡含漱液能够有效控制黏膜炎相关性疼痛，并减少全身性吗啡的需求[2]。黏膜炎的疼痛可能包含有部分神经病理性疼痛，三环类抗抑郁药多虑平(doxepin)能缓解神经病理性疼痛，因此可以用于治疗ROM伴有的疼痛。在Saunders等[34]的回顾分析中，明确不推荐硫糖铝涂剂用于预防口腔黏膜炎，在麻醉镇痛药物方面，包括地卡因、达克罗宁、MGI-209(含苯佐卡因)、可卡因、丁卡因、辣椒素等局麻药的研究均因证据不足不能进入口腔黏膜炎治疗指南，镇痛药物除了吗啡、芬太尼、多虑平之外，如美沙酮、氯胺酮、去甲阿米替林以及加巴喷汀等其他镇痛药物也不能进入指南。Leenstra等[35]对155例头颈放疗患者进行多虑平含漱液的随机双盲试验，试验组用药后30 min，ROM相关疼痛的评分比安慰剂平均多下降2分(P＜0.001)，证实了多虑平的镇痛作用。
3. 抗感染治疗：ROM合并感染的治疗同样重要，包括局部使用聚维酮碘和全身性抗真菌药物的应用。治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药敏试验，以指导针对性的抗感染治疗。但是，不推荐局部抗菌药物用于预防口腔黏膜炎。Saunders等[34]对癌症患者应用抗菌素处理口腔黏膜炎的文献进行回顾分析后，不推荐抗菌多肽以及抗菌合剂含片(多粘菌素-妥布霉素-两性霉素含片和杆菌肽-克霉唑-庆大霉素含片)用于头颈放疗患者口腔黏膜炎的预防，其他如阿昔洛韦、克拉霉素、制霉菌素、开菲乳(kefir)、聚维酮碘、氟康唑、局部用透明质酸等抗微生物治疗则因证据不足不能进入口腔黏膜炎治疗指南。
4. 抗炎治疗：Nicolatou-Galitis等[36]系统回顾了治疗ROM的抗炎药，筛选后共纳入苄达明、米索前列腺醇、苯海拉明、前列腺素E2、免疫球蛋白、糖皮质激素、吲哚美辛、氮卓斯汀、阿司匹林、奥古蛋白、氟比洛芬、组胺、秋水仙碱以及胎盘素(placentrex)等14种抗炎药物的41项研究进行分析，结果推荐苄达明漱口液用于治疗接受中等剂量(50 Gy)单纯放疗头颈肿瘤患者的ROM，米索前列醇则不被建议使用，其他抗炎药物因证据不足而不能进入口腔黏膜炎治疗指南。Sheibani等[37]的对51例头颈肿瘤放疗患者进行苄达明漱口液的双盲随机对照试验，采用平均黏膜炎评级的方法对口腔黏膜14个解剖位置的黏膜炎分别评级，取其平均值进行分析，结果显示放疗4周及7周时对照组vs.试验组的ROM评分别是：1.81 vs. 1.27(P=0.001)和1.98 vs.1.43(P=0.001)，再次证实了苄达明在治疗ROM方面的疗效。
5. 天然药物治疗：Yarom等[38]对多种治疗口腔黏膜炎的天然药物进行系统回顾，建议口腔癌放疗或放化疗患者进行系统性口服补锌以防治口腔黏膜炎，而谷氨酰胺、维生素A和E、蜂蜜、芦荟、洋甘菊、板蓝根、麦卢卡树和月桂树精油、口服硅凝胶、红景天霜、顺势止痛软膏(traumeel S)、酵素(Wobe-Mugos E)等其他天然药物因证据不足不能进入口腔黏膜炎防治指南。最近Leung与Chan[39]进行的一项Meta分析中纳入了5项口服谷氨酰胺治疗ROM的临床研究，共收集234例患者，结果显示谷氨酰胺显著降低了黏膜炎的发生危险及严重程度(RR 0.17,95%CI 0.06～0.47)。Co等[40]对蜂蜜治疗ROM的资料进行Meta分析，共纳入8项临床研究的数据，结果显示蜂蜜在减少治疗中断和体重下降的危险以及延迟ROM的发生方面有明显的获益，但是无法降低ROM评分的峰值。
6. 中医中药治疗：中医认为阴虚和热毒是放疗最常见的不良反应，因此，清热解毒、养阴生津是放射性口腔黏膜炎最常见的治疗原则。针对这一治则内服药物如口炎清颗粒[41]以及含漱液如丁香类草本含漱液[42]均有文献报道治疗ROM有效。
7. 低能激光治疗：低能量激光治疗(low level laser therapy,LLLT)是ROM防治策略中的研究热点，LLLT可能是通过调节活性氧以及促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6以及IL-8)的产生而起到治疗ROM作用[43]。Gautam等[44]对221例头颈肿瘤放化疗患者进行随机安慰剂对照试验，结果显示LLLT显著缓解重度OM相关的疼痛和吞咽困难症状，减少了阿片类止痛药的用量。Oberoi等[45]进行的Meta分析再次确认了LLLT可以降低重度疼痛发生率、总体平均疼痛评分和阿片类药物需求，并能减少放疗暂停的发生。Muoz-Corcuera等[46]系统回顾了关于LLLT治疗放射性黏膜炎的29篇文献共30个研究，所有结果均提示LLLT能有效降低ROM的发生率及严重度，且不产生其他不良反应。
七、 展望放射性黏膜炎是一种常见的放疗不良反应，严重时会导致放疗的暂停与中断，进而影响肿瘤的治疗效果。充分的预防和治疗可以防止重度ROM的发生，提高治疗的依从性，进而得到更好的疗效和改善预后。近几年，关于放射性黏膜炎的研究有了新的策略上的转变，如不同基因表达状态与ROM的发生及程度相关[47]，放疗前唾液中基线蛋白谱的不同与头颈癌放疗患者口腔黏膜炎的发生相关[48]，这些研究的成果有助于筛选治疗受益人群。另外，利用抗IL-6抗体以及片段特异性结合IL-6预防或治疗黏膜炎的研究正在进行中。利用特异性抗TNF抗体关闭炎症反应而达到防治ROM的研究也在进行中。这些研究成果，有望在将来实现对疾病靶点的精准治疗。
利益冲突 本研究没有经济利益或其他因素导致的利益冲突作者贡献声明 李凯新撰写综述，陈媛媛、陈明、辛培玲指导修改
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