近距离治疗由于其陡峭的剂量梯度，可在较大幅度增加肿瘤原发部位剂量的同时临近危及器官的受量增幅较小，是体外照射技术重要的补量手段。其中，使用最为广泛的是国际辐射单位和测量委员会(ICRU)38号报告^[1]推荐的曼切斯特剂量学系统，其利用二维正交摄片标注出的处方剂量点以及膀胱、直肠参考点来进行二维计划设计。随着影像技术和三维计划系统的快速发展，利用逐层勾画靶区、危及器官(OARs)外轮廓以及逆向运算的方法，获得靶区和OARs的体积剂量。然而考虑到操作简便，节约时间及医疗成本等因素，二维参考点剂量体系仍具有十分重要的临床应用价值^[2]。本研究基于三维CT影像设计的二维后装治疗计划，研究OARs参考点剂量与三维体积剂量的相互关系，评估利用二维计划的OARs点剂量是否满足三维近距离后装治疗OARs体积剂量要求。

1. 一般临床材料：随机数字表法选取2015年3月—2016年3月安徽省肿瘤医院肿瘤放射治疗室收治的病理证实为局部晚期宫颈癌10例，年龄40～57岁，病理类型均为鳞癌。根据宫颈癌国际妇产科协会(FIGO)制定标准^[3]，其分期为Ⅱ_b 7例、Ⅲ_b期3例。体外照射的总剂量为4 600 cGy/23次，在完成体外照射4 000 cGy后开始腔内放疗，1次/周，共5次。

2. 施源器置入与CT扫描：治疗前0.5 h口服500 ml水溶液(含20 ml泛影葡胺造影剂)。患者排空膀胱后取截石位，利用北京华光普泰科贸有限公司HG-B303型真空垫固定体位；外阴消毒后插入Foley导尿管，并向导尿管的球囊中注入7 ml生理盐水，向膀胱内注入100 ml泛影葡胺造影剂；为患者置入长度角度恰当的宫腔管以及合适尺寸的阴道穹隆施源器(Fletcher型)，阴道填塞纱布以推开膀胱和直肠，利用体外固定装置将施源器与后装转运床的床板固定，保证在转运过程中施源器在患者体内保持不变。采用德国西门子Spirits CT模拟定位，扫描范围为第3腰椎到坐骨结节下2 cm，层厚为5 mm，重建成2.5 mm传至美国Varian公司BrachyVision后装计划系统(Brachytherapy Planning v10.0.39)，再进行计划设计。

3. 参考点及靶区、OARs勾画：利用CT影像重建技术生成315°和45°两个正交二维图片，并勾画出三管施源器轨迹。根据ICRU 38号报告^[1]于宫颈口上2 cm，宫腔轴线左右旁开2 cm位置的处方剂量点A1和A2；沿着膀胱中心与阴道施源器连线，过膀胱后表面一点为膀胱参考点；直肠参考点为阴道施源器轴线与阴道后壁交点后5 mm处。最后，根据欧洲居里治疗协作组-欧洲放射治疗协会妇科肿瘤工作组[(GYN)GEC-ESTRO]工作指南要求，同时参考后装治疗前的MRI影像和妇科检查结果，在三维影像上勾画靶区及膀胱、直肠、小肠、乙状结肠等OARs轮廓。

4. 二维近距离后装计划设计：将600 cGy处方剂量进行归一到A1或A2点，并得出放射源在各驻留点上的驻留时间(各驻留点时间相同)和“梨形”的剂量分布。考查此时膀胱参考点和直肠参考点剂量是否＜360 cGy，若是则计划通过；若不满足该条件，则通过手动调整剂量线并结合A点归一的方法进行修改，直至计划满足要求。

5. 数据采集：分别记录二维近距离后装计划的A1和A2点剂量、膀胱参考点和直肠参考点点剂量。根据剂量体积直方图(DVH)，记录膀胱、直肠、小肠和乙状结肠的D_{0.01 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}和D_{5 cm³}和平均剂量(D_mean)。根据相当于200 cGy的等效生物剂量(EQD2)，EQD2=n×d(d+α/β)/(2+α/β)。式中，n为治疗次数；d为单次剂量，Gy；α为细胞存活曲线的起始斜率；β为辐射效应的超线性部分。本研究中α/β=3^[4-5]。

6. 统计学处理：数据用x±s表示。采用SPSS 22.2软件进行数据分析，对OARs点剂量和体积剂量进行Pearson相关分析，采用直线性回归法对OARs点剂量和体积剂量进行回归分析，拟合出对应的线性方程。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 膀胱：1次二维近距离后装治疗时，膀胱参考点剂量和体积剂量的分析结果列于表 1。1和5次内照射、内外照射后膀胱参考点剂量和D_{2 cm³}的EQD2分别为446.2、762.0、2 231.0、3 810.0、6 831.0和8 410.0 cGy。由表 1可知，膀胱参考点剂量与其D_{0.1 cm³}不相关(P＞0.05)，而与体积剂量D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean呈正相关(r=0.559、0.589、0.620、0.650，P＜0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 膀胱参考点剂量与体积剂量的结果分析(cGy，x±s) Table 1 The results of bladder point dose and its volume dose(cGy，x±s) 项目 例数 D0.1 cm3 D1 cm3 D2 cm3 D5 cm3 Dmean 参考点剂量 10 345.6±14.2 345.6±14.2 345.6±14.2 345.6±14.2 345.6±14.2 体积剂量 10 632.1±175.5 528.1±21.7 485.2±20.0 417.5±17.2 188.0±7.7 r值 0.422 0.559 0.589 0.620 0.650 P值 0.103 0.024 0.016 0.010 0.006

表 1 膀胱参考点剂量与体积剂量的结果分析(cGy，x±s) Table 1 The results of bladder point dose and its volume dose(cGy，x±s)

表 2(Table 2)

表 2 直肠参考点剂量与体积剂量的结果分析(cGy，x±s) Table 2 The results of rectum point dose and its volume dose(cGy，x±s) 项目 例数 D0.1 cm3 D1 cm3 D2 cm3 D5 cm3 Dmean 参考点剂量 10 292.3±67.6 292.3±67.6 292.3±67.6 292.3±67.6 292.3±67.6 体积剂量 10 470.7±107.6 381.1±88.2 345.2±79.8 289.3±66.9 193.2±44.7 r值 0.489 0.561 0.577 0.567 0.668 P值 0.055 0.024 0.019 0.022 0.005

表 2 直肠参考点剂量与体积剂量的结果分析(cGy，x±s) Table 2 The results of rectum point dose and its volume dose(cGy，x±s)

采用线性回归方法，拟合膀胱体积剂量与参考点剂量的线性方程式，D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean的线性系数分别为1.528、1.404、1.208、0.544，对应的R²=0.956、0.960、0.965、0.978。

2. 直肠：1次二维近距离后装治疗时，直肠参考点剂量和体积剂量的分析结果列于表 2。1和5次内照射、内外照射后直肠参考点剂量和D_{2 cm³}的EQD2分别为346.2、445.4、1 731.0、2 227.0、6 331.0和6 827.0 cGy。由表 2可知，直肠参考点剂量与其D_{0.1 cm³}不相关(P＞0.05)，而与体积剂量D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean呈正相关(r=0.561、0.577、0.567、0.668，P＜0.05)。

采用线性回归方法，拟合直肠体积剂量与参考点剂量的线性方程式，D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean的线性系数分别为1.304、1.181、0.990、0.661，对应的R²=0.957、0.958、0.956、0.972。

3. 小肠和乙状结肠：与膀胱参考点剂量做相关分析的结果显示，小肠体积剂量D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}、平均剂量呈正相关(r=0.525、0.539、0.537、0.755，P＜0.05)，与D_{0.1 cm³}不相关(P>0.05)；膀胱参考点剂量与乙状结肠体积剂量不相关(P>0.05)。直肠参考点剂量与小肠、乙状结肠的各体积剂量均不相关(P>0.05)。

1985年，ICRU 38号报告^[1]发表了宫颈癌二维近距离治疗规范，明确了以处方参考点和膀胱、直肠参考点作为剂量评估的方法。研究显示，使用二维近距离后装治疗，肿瘤局控率约为80%，而严重并发症发病率约为14%～46%^[2]。随着CT、MRI及功能影像学在宫颈癌近距离后装治疗的中的使用，剂量的认识从二维平面的点剂量上升至三维空间的体积剂量。2005年，(GYN)GEC-ESTRO工作指南^[4-5]推荐基于MRI三维影像进行近距离后装治疗的靶区勾画和计划评估，给出了危及器官体积剂量的评价标准，如膀胱和直肠D_{2 cm³}的EQD2值分别低于9 000和7 000 cGy(α/β=3)。目前，国内外临床研究表明三维近距离治疗尽管存在靶区勾画不确定性等影响治疗效果的因素，但比二维近距离治疗在靶区控制和危及器官保护上有突出优势，如可将肿瘤2年局控率控制在90%左右，严重并发症发病率约为2.6%～8.9%^[6-9]。近10余年临床经验显示，OARs的D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}和D_{5 cm³}均与危及器官晚期并发症的关系，如D_{0.1 cm³}和D_{1 cm³}仅与Ⅰ～Ⅳ级总并发症发生率及部分分级的并发症相关，D_{5 cm³}被认为是瘘管形成所需的最小体积，可导致穿孔等严重并发症。而D_{2 cm³}不仅是膀胱2～4级晚期并发症的预测因子，更是直肠、小肠和乙状结肠各种程度晚期并发症良好的预测因子^[10]。但是，考虑到我国现有的临床人力、物力资源，宫颈癌患者人数和治疗费用等因素，对所有接受近距离后装治疗的患者每次接受MRI或CT扫描进行三维计划设计的实际可操作性有限。因此，对A点给定处方剂量的方式仍被众多放疗中心采用，而通过二维近距离后装治疗计划来获得更多三维剂量信息的临床意义十分重大。

Koom等^[11]和Kirisits等^[12]基于MRI三维影像的研究均发现，膀胱参考点剂量不能直接反映体积剂量D_{2 cm³}的大小，膀胱参考点剂量明显高于体积剂量D_{2 cm³}，而直肠参考点剂量与体积剂量D_{2 cm³}则无显著差异。尽管宫颈癌后装治疗规范是基于MRI影像制定，但在文献^[13]报道指出CT影像是可以替代MRI影像来完成危及器官的勾画的。为此，Tan等^[14]基于CT影像，采用配对t检验等方法分析了危及器官参考点剂量与体积剂量的相互关系，结果表明膀胱、直肠参考点分别是其D_{2 cm³}的1.34和1.07倍，分别有3和7例(共10例)超过规范给定的膀胱、直肠剂量限值。上述报道中，膀胱、直肠参考点剂量均设置为处方剂量A点的80%以下，而本研究在满足临床肿瘤治疗剂量条件下，为进一步减轻患者放疗不良反应，减少危及器官受量，将膀胱、直肠参考点剂量设置为处方剂量A点的60%以下进行传统二维近距离后装计划设计。本研究利用CT影像勾画危及器官外轮廓，采用相关分析和线性回归等统计学方法对得到的危及器官参考点剂量和具有代表性的体积剂量的相互关系进行了分析，同时计算了1和5次内照射及内外照射后膀胱、直肠参考点剂量和D_{2 cm³}的EQD2。

本研究结果显示膀胱参考点剂量与体积剂量(D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean)正相关，且通过4组线性回归方程的确定性系数均R²＞0.95，这说明膀胱1、2、5 cm³体积受量和平均剂量很大程度上受到膀胱参考点剂量的影响，上述体积剂量变化中的95%以上可由膀胱参考点剂量的变化来解释。这符合实际的照射情况，临床普遍要求膀胱参考点位于膀胱中心，若提高该点剂量将会导致整个膀胱受量的增加。同时，膀胱D_{2 cm³}为其参考点剂量的1.404倍。在内外照射结束后，膀胱参考点和D_{2 cm³}的总EQD2值分别为6 831.0和、8 410.0 cGy，均低于规范推荐的限值，这些均同上述文献报道结果类似。其次，直肠参考点剂量也与其体积剂量(D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean)正相关，根据其回归方程的确定性系数R²及显著性检验结果，说明直肠上述体积剂量受直肠参考点剂量的影响很大，直肠体积剂量变化中的95%以上可由其参考点剂量的变化来解释，这同膀胱分析结果类似。而直肠D_{2 cm³}与其参考点剂量的比值为1.181，这个比值略高于文献中给出的1.07，这可能是不同研究中患者肠道准备工作和纱布填塞效果的差异所致。内外照射完成后，直肠参考点和D_{2 cm³}计算的总EQD2分别为6 331.0和6 827.0 cGy，均低于三维后装治疗的EQD2限值。由此可得，尽管膀胱、直肠参考点剂量低于其D_{2 cm³}的剂量，若在二维近距离后装计划设计时，将膀胱、直肠参考点剂量设置为处方剂量60%以下，可将膀胱、直肠受量控制在一定的安全范围内。此外，二维近距离后装计划中没有定义小肠、乙状结肠剂量参考点，故本研究仅针对膀胱、直肠参考点剂量与小肠、乙状结肠体积剂量的相关性进行分析。其中，直肠参考点剂量与小肠体积受量不相关，而膀胱参考点剂量与小肠体积受量(D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean)正相关，这说明控制膀胱参考点剂量可以降低小肠体积受量。而诸多研究证明膀胱体积、靶体积等因素影响小肠受量，且小肠活动度大^[15-18]，因此，本研究没有给出对应的相关回归方程。而乙状结肠体积剂量与直肠、膀胱参考点剂量无显著相关性。Kim等^[18]和Holloway等^[19]的研究发现，乙状结肠的D_{2 cm³}是各段肠道中最大，且乙状结肠其与高剂量区距离很近，容易受到高剂量照射。在本研究中，乙状结肠D_{2 cm³}的平均值为419.3 cGy，则内外照射后的总EQD2为7 616.0 cGy，已超过指南推荐的限值。因此，二维近距离后装治疗缺乏对乙状结肠和小肠的评估可能会导致相关并发症的产生。

综上所述，对于宫颈癌二维近距离后装治疗计划，膀胱、直肠参考点剂量与其体积剂量D_{1 cm³}、D_{2 cm³}、D_{5 cm³}和D_mean呈显著的正相关，利用线性回归方程能在一定程度上预测其体积剂量。当膀胱、直肠参考点剂量设置在A点处方剂量的60%以下，膀胱、直肠参考点剂量分别是其D_{2 cm³}剂量的1.404和1.181倍，内外照射后膀胱、直肠D_{2 cm³}的EQD2并没有超过(GYN)GEC-ESTRO工作指南推荐的等效生物剂量限值。尽管如此，二维近距离后装治疗仍然无法准确直观获得膀胱、直肠受量，特别是缺失小肠、乙状结肠的剂量检测，使其临床使用具有明显局限性。上述研究结果对近距离治疗的危及器官评估有一定的参考意义，而最终临床疗效和远期反应还需进一步研究。