磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted mag-netic resonance imaging,MR-DWI)技术在肿瘤放疗领域的应用已有很多报道，包括靶区的勾画及图像融合，区域淋巴结的确定，肿瘤局部浸润程度及临床分期等。但在预测治疗反应及预后评估方面仍处于起步阶段，尤其是在食管癌精确放疗中的应用报道还较少。本研究探讨MRI在食管癌放化疗中对治疗反应及预后评估的价值，为临床提供参考和帮助。

1.入组条件：病理证实的食管鳞癌患者，卡氏评分≥70，疗前临床相关检查除外远处转移及放化疗禁忌，患者及家属同意行磁共振检查（均已签署知情同意书）且无检查禁忌证者。

2.临床资料：2010年3月至2013年9月河北医科大学第四医院收治的食管癌患者100例。男性67例，女性33例；中位年龄65岁(45～84岁)。放疗前食管钡餐造影显示肿瘤长度1.0～12.0 cm，中位长度5.0 cm。全组颈段癌4例、胸上段癌28例、胸中段癌50例、胸下段癌13例，重复癌5例。依据2009中国“非手术治疗食管癌临床分期草案”^[1]及韩春等^[2]、王澜等^[3]的研究，全组T₁期4例，T₂期18例，T₃期27例，T₄期51例，N₀期12例，N₁期77例，N₂期11例，TNMⅠ期4例，Ⅱ期42例，Ⅲ期54例。

3.靶区勾画标准及放疗方法：肿瘤靶区（GTV)为食管原发灶，CT图像确定食管病变的标准为食管壁厚度超过5 mm或不含气食管直径超过10 mm、食管壁局限性或全周性增厚，临床靶区（CTV)为GTV前后左右均匀外扩0.5 cm，上下外扩2.0 cm，PTV为CTV前后左右均匀外扩0.5 cm，上下外扩1.0 cm。区域淋巴结GTV-n的勾画标准为短径≥1.0 cm，特殊部位如食管旁、气管食管沟、心隔角淋巴结诊断标准为短径≥0.5 cm^[4-5]，PTV-n为GTV-n均匀外扩1.0 cm。所有患者治疗前及治疗后均行MRI检查，GTV及GTV-n的确定标准为弥散序列有高信号表达，并将CT与MRI图像进行融合后共同确定GTV及GTV-n。

4.治疗计划设计及靶区受照剂量：全组处方剂量50～63 Gy，中位60 Gy，处方剂量60 Gy以下者19例，余患者照射剂量均≥60 Gy，单次剂量1.8～2.0 Gy，1次/d，5次/周。要求PTV 95%体积接受100%以上的处方剂量照射，全肺V5≤55%～60%，V20≤25％～30％，V30≤18％，心脏平均剂量≤3 000 cGy，脊髓最大剂量＜4 500 cGy，治疗计划经验证后开始实施治疗。全组患者均行适形或调强放疗。

5.化疗：全组患者均接受1～2周期的同期化疗，方案为FP(顺铂12.5 mg/m²×5 d或25 mg/m²×3 d，5-FU 450～500 mg/m²×5 d)或TP(紫杉醇135 mg/m²,第1天；顺铂25 mg/m²，第2、3、4天)，28 d为1周期，第1、5周给予。

6.磁共振扫描及弥散表观系数（ADC值）计算：弥散敏感梯度取b=0、600 s/mm²。患者在放疗前及放疗末行DWI检查，将b=0及b=600 s/mm²的DWI图像融合得到对应的ADC图，参考常规MRI图像确定肿瘤位置，在ADC图上测量食管病变及正常食管的ADC值。选择肿瘤显示最大最清楚的层面作为感兴趣区(region of interest，ROI)。放疗后ADC值参考放疗前区域的选择进行测量。每个ROI测量3次，取其平均值作为最后的ADC值。ΔADC是指放疗前后ADC的差值百分比，计算公式ΔADC=（ADC_放疗后-ADC_放疗前）/ADC_放疗前×100%。

7.疗效评价及预后评估：近期疗效评价采用食管癌放射治疗后近期疗效评价标准^[6-7]，观察全组患者近期疗效及长期生存，将其与ADC值相结合进行分析。

8.统计学处理：采用SPSS 13.0统计软件进行统计，Kaplan-Meier法推算生存率，Log-rank法进行显著性检验。用Cox回归模型进行单因素及多因素预后分析。P<0.05为差异有统计学意义。

1.随访：从放疗开始之日起至2016年2月1日，全部病例观察时间满2年以上，满3年者86例，满5年者36例，5例患者失访，随访率95.0%，随访方式包括电话、信件、到院复查等。

2.治疗前后的ADC值测量结果：在ADC图上测量食管病变放疗前后ADC值，结果分别为（1.61±0.35）×10^-3 mm²/s和（2.48±0.42）×10^-3 mm²/s，放疗后ADC值明显高于放疗前ADC值，差异有统计学意义（t=-22.645，P<0.05）。

3.钡餐造影评价近期疗效与预后：全组1、3、5年生存率为65.0%、34.9%、24.0%，根据放疗结束及结束后1～3个月食管钡餐造影片进行疗效评价，完全缓解（CR）65例，部分缓解（PR）35例，肿瘤治疗后总有效率100%。CR组患者放疗前ADC值和放疗后ADC值均高于PR组，两组比较差异有统计学意义（Z=3.010、3.689，P<0.05），见表 1。CR组1、3、5年生存率为69.2%、45.8%、38.0%，PR组1、3年生存率为57.1%、13.8%，生存均未超过5年。经Log-rank检验，两组总的生存情况比较差异有统计学意义（χ²=7.398，P<0.05）。

表 1(Table 1)

表 1 两组放疗前后ADC值的变化（x±s） Table 1 Comparison of ADC values between CR group and PR group（x±s） 组别 例数 放疗前ADC值 放疗后ADC值 ΔADC 完全缓解组 65 1.69±0.36 2.58±0.43 0.89±0.41 部分缓解组 35 1.46±0.26 2.30±0.34 0.84±0.34 Z值 -3.010 -3.689 -0.629 P值 0.003 0 0.53 注：ADC值.弥散表观系数

表 1 两组放疗前后ADC值的变化（x±s） Table 1 Comparison of ADC values between CR group and PR group（x±s）

4.放疗前、放疗后ADC值与近期疗效及预后： 全组患者治疗前肿瘤区域ADC值为（1.61±0.35）×10^-3 mm²/s，参考其中位值，以1.60×10^-3 mm²/s为分组界值，将患者分为放疗前低ADC值组(≤1.60×10^-3 mm²/s)和放疗前高ADC值组(＞1.60×10^-3 mm²/s)，两组分别为55和45例，其疗后的CR率分别为56.4%(31/55)和75.6%(34/45)，经卡方检验，两组的CR率差异有统计学意义 (χ²=4.007，P<0.05)。进一步生存分析发现放疗前低ADC值组和放疗前高ADC值组1、3、5年生存率分别为为58.2%、21.9%、10.9%和73.3%、50.6%、39.2%，差异有统计学意义（χ²=9.879，P<0.05），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 患者放疗前后ADC值对1、3、5年生存率的影响（%） Table 2 The relation about ADC value of pre,post-CRT and 1,3,5-year survival rate(%) ADC值（mm2/s） 例数 1年 3年 5年 P值 放疗前 ≤1.60×10-3 55 58.2 21.9 10.9 <0.05 >1.60×10-3 45 73.3 50.6 39.2 放疗后 ≤2.50×10-3 46 52.2 23.6 14.2 <0.05 >2.50×10-3 54 75.9 44.1 32.4 注：ADC值.弥散表观系数

表 2 患者放疗前后ADC值对1、3、5年生存率的影响（%） Table 2 The relation about ADC value of pre,post-CRT and 1,3,5-year survival rate(%)

全组患者放疗后均复查MR-DWI检查，参考放疗前区域在ADC图上测量ADC值，结果为(2.48±0.42)×10^-3 mm²/s，将患者分为放疗后低ADC值组(≤2.50×10^-3 mm²/s)和放疗后高ADC值组(＞2.50×10^-3 mm²/s)，两组分别为46例和54例，其疗后的CR率分别为41.3%(19/46)和85.2%(46/54)，差异有统计学意义（χ²=21.024，P<0.05）。利用受试者工作特征（ROC）曲线找到能够使病变达到CR的截点，得到曲线下面积为0.724，范围0.645～0.862，其预测度为中等，截点值恰为2.50×10^-3 mm²/s，灵敏度77.1%，特异度70.8%（图 1）。对治疗后低ADC值组与高ADC值组的生存情况进行Logrank检验，结果两组的1、3、5年生存率分别为52.2%、23.6%、14.2%和75.9%、44.1%、32.4%，差异有统计学意义（χ²=5.455，P<0.05），见表 2。

图 1 完全缓解组与部分缓解组放疗后ADC值ROC曲线 注：ADC值.弥散表观系数；ROC曲线.受试者工作特征曲线 Figure 1 ROC curve of ADC values after CRT for CR group and PR group

5.ΔADC与近期疗效及预后： 全组患者ΔADC\[（ADC_放疗后-ADC_放疗前）/ADC_放疗前×100%\]为（58.6±31.3）%，参考其中位值，以57.4%为分组界值，将患者分为低ΔADC组(≤57.4%)和高ΔADC组(＞57.4%)，两组分别为51例和49例，其治疗后的CR率分别为60.8%(31/51)和69.4%(34/49)，差异无统计学意义（P>0.05）。经Log-rank检验进一步生存分析发现，低ΔADC组和高ΔADC组疗后1、3、5年生存率分别为69.4%、29.5%、17.7%和60.8%、40.0%、32.0%，差异无统计学意义（P>0.05）。

将放疗前低ADC值组再分为低ΔADC组(≤74.0%)和高ΔADC组(＞74.0%)，两组分别为27和28例。将放疗前高ADC值组也分为低ΔADC组(≤36.6%)和高ΔADC组(＞36.6%)，两组分别为22和23例。分别定义为1、2、3、4组，经Log-rank检验进一步生存分析发现，4组患者的1、3、5年生存率分别为51.9%、19.0%、0%，64.3%、24.5%、9.8%，54.5%、36.4%、36.4%，91.3%、64.2%、42.1%，差异有统计学意义（χ²=13.096，P<0.05，图 2）。

图 2 放疗前低ADC值组与放疗前高ADC值组不同ΔADC分组生存曲线 注：1组.放疗前高ADC值、高ΔADC组；2组.放疗前高ADC值、低ΔADC组；3组.放疗前低ADC值、高ΔADC组；4组.放疗前低ADC值和ΔADC组 Figure 2 Survival curves of different ΔADC groups for the low- and high-ADC value groups before CRT

6.临床、DWI因素的单因素、多因素预后分析：将患者的性别、年龄分组、肿瘤部位、钡餐造影病变长度分组、非手术T分期、N分期、GTV体积、近期疗效、放疗前ADC值分组、放疗后ADC值分组、ΔADC分组共11项因素分别代入Cox回归模型进行单因素预后分析，检验出有意义的因素包括年龄、病变长度、非手术T分期、N分期、GTV体积、近期疗效、放疗前ADC分组、放疗后ADC分组8项因素。将上述有意义的8项因素代入Cox回归模型进行多因素预后分析，结果经筛选最终保留在模型中的协变量包括年龄分组、非手术N分期和放疗前ADC分组3项因素，与生存有相关性（P=0.007、0.003和0.044），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 全组患者Cox回归模型多因素分析 Table 3 Multivariate analysis of prognostic factors for patients 项目 系数 标准误 Wald值 自由度 P值 风险比 95%CI 年龄分组 0.819 0.306 7.181 1 0.007 2.269 1.246～4.130 非手术N分期 0.904 0.299 9.125 1 0.003 2.47 1.374～4.441 放疗前ADC分组 -0.655 0.325 4.072 1 0.044 0.519 0.275～0.981

表 3 全组患者Cox回归模型多因素分析 Table 3 Multivariate analysis of prognostic factors for patients

磁共振弥散加权成像是一种新的功能成像技术，它反映了组织内水分子的弥散运动状态，从成像原理的角度考虑，通过测量ADC值大小即可能探测组织细胞水平微观变化，可以间接反映组织细胞的增殖和灌注代谢信息，同时由于ADC值可以在ADC图上直接测得，能够较为直观、量化地提供肿瘤相关信息，因此，这一指标有可能对肿瘤的预后及疗效评价提供重要参考价值。

据文献报道，接受新辅助治疗的食管胃结合部癌治疗有效组患者治疗前ADC值低于无效组，放疗后ADC值高于无效组^[8]。与本研究结果不完全一致，考虑原因可能与两组患者的病理类型不同有关，本研究入组的患者均为鳞癌。Aoyagi等^[9]对80例食管鳞癌进行研究，患者接受FP方案化疗+40 Gy的放疗，结果治疗前的ADC分组是影响肿瘤治疗反应的独立影响因素，高ADC组预后要明显优于低ADC组。意大利的一项对23例食管胃结合部癌的研究显示^[10]，治疗前ADC值较低者预后较差。这些结果与本研究结果一致，本研究中放疗前高ADC值组的近期疗效和预后均优于放疗前低ADC值组。为进一步明确疗前ADC值大小与预后的关系，本研究进行了Cox回归模型单因素分析，结果同样提示放疗前ADC分组为预后相关因素。在临床因素与DWI参数的Cox回归模型多因素分析结果中，研究筛选出的独立预后影响因素包括年龄分组、非手术N分期和放疗前ADC分组3项因素，提示与其他因素比较，放疗前ADC值与预后的关系可能更为紧密，认为放疗前ADC值可能为预测食管鳞癌治疗反应和预后的有意义指标。

另有文献报道，治疗过程中ADC值的变化情况也和治疗效果密切相关。van Rossum等^[11]对20例食管癌进行研究，患者接受TC方案化疗+41.4 Gy的放疗，经过3～9周后行手术治疗，统计分析的结果显示病理达到CR的ΔADC高于未达pCR者，治疗反应佳者ΔADC高于治疗反应差者，此项研究肯定了ΔADC在评价肿瘤治疗反应方面的价值，认为新辅助放化疗后2～3周内的ADC值变化能够预测病理反应。本研究中全组患者放疗末ADC值均较放疗前升高，从CR率和1、3、5年生存率看似乎高ΔADC组更优，但并未达到统计学差异。进一步将放疗前低ADC值组和放疗前高ADC值组按ΔADC分为4组，结果显示放疗前高ADC值组ADC值上升较好的患者生存情况最优，而放疗前低ADC值组ADC值上升不佳的患者预后最差，其他两组生存情况有交叉，这一结果提示ΔADC在一定程度上影响了预后。在放疗前低ADC值组，经过放化疗干预后ADC值上升较好者预后优于ADC值变化不明显者，相反，放疗前ADC值较高者在治疗后ADC值变化不明显，其预后也不好。

与此同时，放疗后ADC值大小与治疗反应和预后在本组研究中也体现出了极强的关联性。放疗后高ADC值组生存情况明显优于疗后低ADC组患者，两组的1、3、5年生存率提示放疗后食管病变ADC值越高其疗效达CR的可能性越大，生存越好。

本研究结果提示，食管癌患者疗前ADC值高低即可预测治疗反应，治疗期间的ADC值变化也可指导预后，而治疗后的ADC值高低和疗效关系密切，可以很好指导预后，因此，我们认为通过治疗前后对食管癌患者ADC值的测量，可以对治疗反应和预后做出正确评估，值得临床深入研究。