随着影像诊断及治疗技术的进步，癌症患者的生存期在不断延长，脑转移瘤的发病率也在不断上升。全脑放疗(whole—brain radiotherapy，WBRT)一直是脑转移瘤的主要治疗方法。但射线除杀灭肿瘤细胞外，也可能对周围正常细胞产生不良作用。全脑放疗可能会导致延迟性、剂量依赖性的神经系统并发症，出现认知功能异常，进而影响生活质量。且有研究资料显示，认知功能障碍可能与海马易受辐射损伤有关。

一、 海马与认知损害

近年来，神经干细胞作为放射相关损伤的重要部位逐渐被重视^[1]，这种多能干细胞群主要分布在海马，具有增殖和迁移能力，并可能作为脑组织损伤后的储备细胞参与脑损伤修复。有丝分裂活跃的神经干细胞(NSCs)位于脑的不同部位，即在室管膜下区和齿状回的颗粒下区，他们迁移到海马的颗粒细胞层^[2]，而海马颗粒下区是重要的学习和记忆的神经中枢^[3]。多个临床前研究支持这一假说：海马与认知功能障碍相关^[4]。

海马是成对的大脑结构，位于颞叶的内侧、侧脑室颞角外侧；海马是由齿状回和海马区组成，属于边缘系统，其在脑功能中的主要作用是合作学习、信息的整合和检索，对于新记忆的形成也是必不可少的^[5]。射线除杀灭肿瘤细胞外，也可能对周围正常细胞产生不良作用^[6]，海马双侧或单侧放射损伤会影响学习和记忆的形成^[7]，出现认知功能异常，进而影响生活质量。发生认知功能障碍的病理生理解释仍然是缺乏的，然而神经再生的作用似乎是其中最令人关注的^[8]。有文献报道，神经再生的作用通过检测小胶质细胞的活化细胞，被证实与炎症反应有关^[9]。此外，抗炎药物如雷米普利和消炎痛可减轻放射诱发的啮齿类动物的认知障碍，也表明神经再生的作用与炎症反应相关^[10]。另外还有文献表明，放射抑制神经再生的机制可能通过氧化应激等^[11]。放疗还可导致海马部位的微循环障碍、血管密度下降，自由基损伤等多种机制。总之，目前放射治疗可能导致的神经认知功能下降方面的研究机制仍然不详。

此外，对于脑转移瘤患者，还有多种原因可引起神经认知功能的下降。抑郁和痛苦是癌症患者尤其是那些接受治疗的脑转移患者常见的合并症。情绪抑郁可以通过一系列表现来显著影响生活质量，包括抑郁、失眠和疲劳。最近的研究表明，情绪与认知(包括记忆功能)之间的关系已被证实^[12]。脑转移瘤患者的认知功能下降的因素还包括治疗药物和疾病本身。对情绪和睡眠障碍的患者使用类固醇类药物也会影响认知功能，即使是短期使用类固醇也会影响患者的记忆功能。然而，记忆障碍的严重程度与使用剂量和使用时间有关^[13]。Nieder等^[14]进行了一项回顾性研究，他们分析的患者接受全脑放疗且服用抗癫痫药物，研究表明，服用卡马西平和晚期放射毒性之间有很强的相关性(P=0.01)，其中规定神经系统疾病在全脑放疗后3个月以上发生恶化与残留或复发的肿瘤不相关的。具有神经毒性的化疗药物，如核苷类似物和抗叶酸剂也会引起脑转移瘤患者的记忆功能下降。例如，甲氨蝶呤已被证明导致同型半胱氨酸水平升高，从而导致大脑内皮损伤所引起的闭塞性血管病等^[15]。

二、 避开海马的可行性

许多研究表明，避开海马的全脑放疗可以使用不同的放射治疗系统如直线加速器(LINAC)为基础的调强放射治疗，螺旋断层放疗或容积调强弧形治疗技术(VMAT)^[16]。调强适形放射治疗技术定位准确，能使射线剂量区和靶区的立体形状一致，从而提高肿瘤的治疗剂量，减少周围正常组织的照射剂量，使脑转移瘤患者的局部控制率、生存期和生活质量都有所改善。Hsu等^[17]报道，使用容积调强弧形治疗技术(volumeric modulated arc therpy，VMAT)的治疗方式可以在全脑受到足够照射剂量的同时充分地保护海马区域，并能对颅内1～3个转移病灶达到类似外科手术的剂量照射。而另一项澳洲的研究Awad等^[18]也报道了VMAT在海马保护性放疗中是安全可行的，能达到与立体定向放射治疗(stereotactic Radiosurgery SRS)相似的生存率，且不良反应较小。Nevelsky等^[19]的研究指出，使用调强放射治疗可以安全有效地进行海马区的保护性放疗，并达到良好的剂量分布。由此可见，现代放疗技术是可以做到保护海马区域的同时，不降低肿瘤的局部控制率。

RTOG 0933是一个针对脑转移患者进行的二期临床试验，患者接受全脑放疗，有或没有海马回避并进行比较，4个月后进行霍普金斯言语学习测试(HVLT-R DR)。研究表明，接受过全脑放疗，但无海马回避的4个月后HVLT-R DR测试平均相对损失30%。接受过全脑放疗，有海马回避的HVLT-R DR测试平均相对损失不超过15%^[20]。Gondi等^[21]的研究是这样阐述的，371例患者共计1 133个转移灶，只有8.6%的患者的病灶是在海马的外扩边界内(外扩边界为5 mm)，且没有1例患者的转移灶是发生在真正的海马解剖边界内。另一位研究者Ghia等^[22]通过对颅内272个转移灶的分布情况进行分析，研究发现96.7%的颅内转移瘤发生在距海马大于5 mm的地方。综上所述，避开海马的全脑放疗可以更好地保护患者的神经认知功能且可以将海马外扩5 mm作为安全边界。因此，对于脑转移瘤患者避开海马的全脑放射治疗是必要且安全可行的。

三、 如何避开海马

使用螺旋断层放疗或者使用以加速器为基础的调强放疗等现代放疗技术可以避开传统的危及器官和海马^[23]。努力减少海马和其他脑危及器官的照射剂量至关重要。靶体积的轮廓，作为系统误差的一个潜在来源，是放射治疗计划过程中最重要的部分之一。整个海马体积的精确评估也非常重要，特别是在基础神经研究方面^[24]以及疾病与海马损伤是否有关方面^[25]。

根据Gondi等^[26]的方法进行勾画海马。利用CT-MRI图像融合技术，在MR-T1WI横断面图像上进行勾画，海马结构主要由灰质信号构成，位于T1低信号的颞角内侧、环池外侧，以及T1稍高信号的海马旁回的内上方和海马伞内下方。海马结构由新月形颞角的层面(杏仁核后方)开始，沿着颞角内缘向后向上逐层勾画。海马后部为侧脑室三角部内前方T1低信号的弧形海马尾。海马结构的勾画终止于四叠体池外侧，穹窿脚出现之前。辨认侧脑室、杏仁体、环池、尾状核尾、穹隆及胼胝体等毗邻结构有助于海马结构的边界勾画。海马结构PRV(计划体积)边界的勾画利用MR -T1WI横断面图像结合冠状位及矢状位图像，在所勾画的海马结构(HF)边界基础上外扩3 mm，即P-HF, 将作为危及器官的摆位误差，形成危及器官的PRV，并根据周围靶区及危及器官的实际情况予以调整。

此外，肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)0933研究项目^[26]尝试在脑转移瘤全脑放射治疗时利用调强放疗(Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT)技术保护海马结构，使海马结构2 Gy/次的平均标准化组织剂量(mean normalized tissue dose，NTDmean)从37.5 Gy降低到7.8 Gy；这项研究目前进入分析海马结构放射剂量的限制对认知功能影响的研究阶段。综上所述，通过精确勾画海马、对海马进行剂量限制以及使用现代放疗技术更好地避开海马，从而保护海马和神经认知功能。

四、 认知功能障碍的治疗与预测

一些啮齿类动物的研究表明，使用过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)激动剂对治疗颅脑放疗引起的认知功能障碍有效^[27-28]。在肾脏和少部分肺进行了广泛的研究，结果表明，血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)和RAS血管紧张素Ⅱ可以调节放射导致的迟发效应^[29]。Kerob等^[30]报道放射性脑损伤患者接受系统的糖皮质激素(甲基强的松龙)冲击治疗后取得了良好效果，症状及影像学均有改善。放射会去除海马的神经发生，改变神经功能，并引起神经炎症。而神经干细胞被植入海马，可以防止神经发生的减少，并可提高放射后的认知功能^[31]。国内研究表明，早期高压氧联合神经节苷脂治疗可以明显改善颅脑损伤患者的神经功能及预后，提高患者的生存质量^[32]。但Hermman和Carl^[33]研究证实，高压氧治疗会增加已完全缓解的头颈部肿瘤患者复发的风险。另有研究表明，多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶抑制剂，导致神经递质乙酰胆碱水平在神经突触升高，可以延缓患者的认知障碍^[34]。Kim等^[35]研究显示，评价放射性脑损伤pMRI优于18F-FDG和蛋氨酸标记的PET显像。18F-FDG结合MRI共同评价的灵敏度为86%，特异度为80%。总之，认知功能障碍的治疗与预测的方法还处于研究阶段，目前还没有定论。

五、 小结

全脑放射治疗现在仍被推荐为多发性脑转移瘤的标准治疗方法。鉴于绝大多数脑转移瘤患者能够在颅脑放疗后生存期超过半年，并可能发展为放射引起的认知功能障碍。同时，随着调强放射治疗、螺旋断层放疗或容积调强的弧形治疗等先进放疗技术的不断更新；更完善、更精确放疗计划的制定和实施；以及治疗过程中监督及检测手段的广泛应用，使得在全脑或局部放疗过程中选择性地避免重要脑结构如海马等组织变成可能。

最近，第二阶段临床前瞻性试验，测量避开海马的全脑放疗后的神经认知功能表明，依据患者放疗后的认知功能和生活质量，不难看出避开海马治疗的患者疗效更好。第三阶段的研究正在进行中，最终的结论将取决于这些试验的结果。

总之，随着放疗技术进步及脑转移瘤患者生存期的延长，与放疗相关的认知功能障碍已成为影响长期生存的脑转移瘤患者生活质量的重要因素，长期的临床研究有待进行。相信未来对于放射性脑损伤的认识及把控将得到巨大提高。

利益冲突 本人与其他作者以及基金无任何利益冲突
作者贡献声明 王聪负责临床资料的收集、整理、分析及论文的撰写；张国荣负责整体实验设计、论文撰写指导及修改