2016, Vol. 36
放射治疗作为局部治疗肿瘤的有效方法被广泛应用于临床。随着研究的不断深入，特别是放疗诱导的远端效应(abscopal effect)的发现，提示放疗与放疗局部免疫微环境及机体免疫状态密切相关。放疗诱导的肿瘤抗原释放、免疫细胞活化以及免疫因子的分泌能够有效地激活抗肿瘤免疫反应。机体免疫监视是阻止肿瘤发生和发展的重要机制。但在免疫逃逸阶段，肿瘤细胞常通过多种途径逃避免疫监视，导致肿瘤进展。免疫检查点受体细胞毒T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(programmed cell death-1, PD-1)分别在T细胞活化初始与效应阶段抑制T细胞杀伤肿瘤的功能，抗CTLA-4和PD-1/PD-1配体(PD-1 ligand，PD-L1)特异性抗体已在临床试验中展现良好的应用前景，新免疫检查点，如T细胞免疫球蛋白和黏液蛋白-3(T-cell immunoglobulin and mucin containing protein-3，TIM3)和淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3，LAG3)的研究成果也正在向临床转化中。深入研究放疗诱导的免疫系统改变、免疫检查点调控机制以及放疗与阻断免疫检查点的联合应用，可为放疗联合多种治疗方法治疗肿瘤开拓思路。
一、 放射治疗诱导的抗肿瘤免疫反应放射治疗肿瘤过程中，高能射线诱导活性氧释放、DNA断裂和内质网应激，导致细胞周期阻滞，不能及时修复损伤的细胞将通过凋亡、坏死、有丝分裂灾难(mitotic catastrophe)、衰老(senescence)和自噬等多种途径死亡[1]。除此之外，放疗可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，即肿瘤细胞在发生以上死亡的同时，由非免疫原性细胞转变为具有免疫原性的细胞。钙网织蛋白的细胞膜转移、高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)释放为免疫原性细胞死亡的典型特征，也是肿瘤细胞的死亡方式之一[2]。此种细胞死亡方式可为抗原提呈细胞(antigen presenting cells，APCs)提供用于交叉提呈的丰富的肿瘤抗原，由此诱导肿瘤特异性免疫反应的发生[3]。另一方面，放疗能够影响肿瘤微环境[4]，增加免疫细胞向肿瘤细胞的趋化，调节抗原提呈和免疫效应细胞的功能。
1.系统性抗肿瘤免疫反应——远端效应：局部放疗有时会引起远端非照射肿瘤转移灶的消退，即称为放疗的远端效应，这一效应主要由获得性抗肿瘤免疫反应介导[5]。局部放疗通过促进肿瘤抗原释放和提呈，增强免疫细胞对转移灶肿瘤细胞的识别与杀伤，促进淋巴细胞向肿瘤微环境的迁移，诱导免疫正调控途径，涉及固有免疫和获得性免疫等多种机制。
细胞因子在远端效应中发挥着重要作用。某例原发性肝细胞肝癌患者发生胸椎骨转移，骨转移部位接受放疗后，肝脏内原发灶发生自发性消退。血清学检测发现放疗后血清肿瘤坏死因子α水平显著提高，提示此远端效应可能与细胞因子参与的免疫反应相关，且不受肿瘤特异性的限制[6]。在小鼠模型中，放疗诱导的干扰素β分泌可通过增加肿瘤部位浸润的树突状细胞(dendritic cells，DCs)的交叉提呈以促进T细胞依赖的肿瘤抑制作用[7]。远端效应不受肿瘤类型的限制，细胞因子、浸润CD8+和CD4+T淋巴细胞、自然杀伤细胞(nature killer，NK)等均参与了这一过程。
2.促进肿瘤抗原释放与抗原提呈：细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)反应在放疗诱导的肿瘤免疫中居关键地位。小鼠模型中，局部肿瘤接受消融放疗后，转移瘤生长受到抑制，且呈CD8+T细胞依赖性[8]。这一CD8+T细胞依赖的抗肿瘤作用与DCs提呈肿瘤抗原密切相关。抗原可经内源性加工负载至MHCⅠ分子，也可通过外源负载。放疗对这两个加工过程具有不同的作用，放疗抑制内源性抗原加工，但促进死亡肿瘤细胞释放的肿瘤抗原对DCs的冲击负载，由此利于抗肿瘤T细胞发挥功能[9]。
3.增加MHC Ⅰ与Ⅱ类分子表达：MHC Ⅰ类分子表达降低是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。放疗促进MHC Ⅰ及Ⅱ类分子、黏附分子、应激配体、肿瘤细胞表面死亡受体的表达，增加免疫识别[10]。探讨其机制，照射增加未折叠和降解蛋白数量，诱导新蛋白或抗原肽合成，从而丰富细胞内抗原库种类与数量。同时，免疫活化的趋化因子、细胞因子、外泌体以及热休克蛋白、钙网织蛋白和HMGB1等危险信号释放增加[11]。放疗诱导的热休克蛋白表达有助于免疫细胞清除受损肿瘤细胞，促进抗原提呈、DCs成熟和NK细胞活化。钙网织蛋白是决定即将死亡的肿瘤细胞是否被APCs吞噬的重要因素[12]，但仅钙网织蛋白不足以激活抗肿瘤免疫反应，从濒死的肿瘤细胞释放的其他危险信号如HMGB1在诱导机体抗肿瘤免疫中也发挥了必不可少的作用。HMGB1为一核非组蛋白，具有可溶性。HMGB1与DCs和巨噬细胞等APCs表面的Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR)结合，为细胞提供TLR4依赖的抗原加工信号[13]。这些免疫调节因子促进APCs活化与加工肿瘤相关新抗原，活化的APCs迁移至放疗部位，进一步成熟，并将丰富的肿瘤抗原提呈给T细胞。
二、 免疫检查点受体肿瘤免疫治疗通过刺激机体免疫系统，以攻击和抑制肿瘤的发生发展。包括促进免疫活化和抑制免疫抑制两个方面：利用疫苗活化肿瘤特异性淋巴细胞，共刺激分子、细胞因子和TLR配体作为分子佐剂；阻碍髓系来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)、Foxp3+调节性T细胞(T regulatory cells, Tregs)的免疫抑制功能，或阻断免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4受体、抑制性细胞因子转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、IL-13等。免疫检查点是免疫系统中存在的抑制性分子。在生理状态下，免疫检查点通过调节免疫反应的持续性和强度避免组织损伤；而肿瘤细胞则利用其免疫抑制的特征来逃避免疫系统的监督。
1.细胞毒T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)：CTLA-4(CD152)是T细胞活化的关键调控因子，在减弱初始(Naive)T细胞和记忆性T细胞早期活化、维持自身耐受中发挥重要作用。早期研究发现，CTLA-4基因敲除小鼠将导致多个器官的淋巴细胞增殖性疾病。然而，在抗肿瘤免疫中，CLTA-4则成为负反馈调节的重要因素。T细胞受体(T cell receptor, TCR)识别主要组织相容性分子与抗原肽复合物，是T细胞活化的起始步骤，同时，T细胞表面分子CD28与位于APCs表面的共刺激分子CD80(B7-1)和CD86(B7-2)结合，为T细胞活化提供第二信号，第一与第二信号是Naive T细胞活化增殖、分泌细胞因子所必需的。静息状态下，CTLA-4存在于T细胞的细胞质，当T细胞活化初始，CTLA-4迅速转移至细胞表面[14]。由于CTLA-4与共刺激分子的亲和力远远大于CD28，因此，其在免疫突触竞争CD28与配体的结合，不但阻断来自CD28的活化信号，而且招募磷酸酶去磷酸化关键效应分子，从而拦截TCR信号向下游传递[15]。但CTLA-4抑制T细胞活化的具体机制尚不清楚。由于CD80和CD86主要表达于APCs，所以，CTLA-4对抗肿瘤免疫的抑制作用主要发生于在二级淋巴器官T细胞活化初始阶段，而非肿瘤微环境。
目前，有关CTLA-4对Tregs细胞及由此涉及的免疫抑制的影响存在争议。CD4+Tregs组成性表达CTLA-4，后者与B7配体结合，可促进Tregs和TGF-β等免疫抑制因子的抑制功能。另外，位于Tregs表面的CTLA-4与APCs表面的B7配体结合，可通过反式内吞的方式，由Tregs内化并降解B7配体，从而减少APCs表面B7配体的数目，阻断T细胞活化[16]。但有研究表明，CTLA-4敲除的Tregs仍具免疫抑制功能，抗CTLA-4抗体能够阻断野生型Tregs的功能，却对CTLA-4敲除的Tregs无效[17]。由此可见，Tregs发挥免疫抑制作用存在CTLA-4非依赖的方式。这一方式是否为CTLA-4敲除状态下的代偿机制，有待进一步研究。
在体外研究的基础上，抗CTLA-4阻断抗体的抗肿瘤作用也在多种动物模型中得到证实，如恶性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤和大肠癌等。但随后研究发现，其抗肿瘤作用仅在几种肿瘤细胞系中有效；B16恶黑模型对此治疗不敏感，而联合应用巨细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophages colony-stimulating factor，GM-CSF)疫苗或过继T细胞疗法后，抗肿瘤作用显著提高[18]。由此提示，抗CTLA-4抗体联合疫苗诱导的T细胞在抗肿瘤中可能获得更理想的疗效。
2.程序性死亡蛋白1(programmed cell death-1, PD-1)：PD-1 (CD279)为另一个在T细胞或前B细胞表面表达的抑制性受体，在维持外周耐受中发挥重要作用。PD-1敲除小鼠的自身免疫病病程会加速。尽管PD-1与CTLA-4二者作为免疫检查点的关键成员具有相似性，但仍存在许多差异。与CTLA-4相比，PD-1由活化T细胞转录调控，其在细胞表面的表达时间通常较CTLA-4的膜表达晚6～12 h。PD-1的胞内区包含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine inhibitory motif, ITIM)和免疫受体转换基序(immunoreceptor tyrosine switch motif, ITSM)。ITIM与ITSM可与抑制性磷酸酶SHP-2结合。PD-1还可活化抑制性磷酸酶PP2A。研究发现，PD-1通过增加T细胞线粒体内过氧化氢和细胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)促进T凋亡，降低其生存能力[19]。目前，已鉴定了两个PD-1配体：PD-L1(B7-H1, CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)，两者具有37%同源性，均属于B7家族[20]。PD-L2对PD-1的亲和力较PD-L1高3倍。PD-L1主要表达于活化的血液细胞和上皮细胞表面，Ⅰ、Ⅱ型干扰素和IL-10均能诱导PD-L1的表达[21]。PD-L2表达较为局限，主要表达于活化的DCs和某些巨噬细胞表面，IL-4和GM-CSF为其主要诱导因素。
由于PD-1配体普遍表达于肿瘤细胞和浸润淋巴细胞表面，因此，PD-1主要在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。肿瘤及其微环境PD-L1表达上调与患者预后的关系存在争议。最初研究发现，PD-L1高表达与疾病进展及不良预后相关。近几年研究发现，肿瘤细胞PD-L1表达上调的机制包括内源性和获得性免疫耐受。内源性耐受中，由于某些信号通路的基因改变或活化，如AKT和STAT3信号通路，造成肿瘤细胞PD-L1组成性表达，从而导致免疫耐受发生[22]。获得性耐受中，肿瘤细胞表面PD-L1表达由特异性细胞因子、特别是干扰素-γ诱导产生。由于干扰素-γ仅由Th1型CD4+ T辅助细胞、活化的CD8+T细胞和NK细胞分泌，因此，认为PD-L1表达是肿瘤细胞对炎症免疫微环境的获得性反应。肿瘤微环境中肿瘤细胞与PD-L1表达、T细胞浸润和干扰素-γ分泌密切相关，肿瘤及其微环境中PD-L1/PD-1高表达，可能显示抗肿瘤免疫曾经活化，是预后良好的独立因素[23]。
3.其他免疫检查点分子：TIM3表达于INF-γ分泌的CD4辅助细胞和CD8杀伤性T细胞表面，与主要表达于Treg细胞表面的半乳凝集素-9(galectin-9)配体相互作用，发挥T细胞抑制性受体功能[24]。TIM3在肿瘤诱导的免疫抑制中发挥重要作用。动物模型中，失能的CD8 T细胞高表达TIM3[25-26]。阻断TIM3信号，能够获得与阻断PD-1通路相似的抗肿瘤效果；若两者合用，效果更佳。这一作用与增加IFN-γ、TNF-α释放和促进肿瘤特异性CD8 T细胞增殖相关[27-28]。目前，阻断TIM3的单克隆抗体正进行临床前研究中。
LAG3表达于活化的T、NK、B和浆细胞样DC细胞表面，通过与HMCⅡ高亲和力结合，对T细胞增殖发挥负性调控作用。肿瘤浸润淋巴细胞共表达LAG3和PD-1与其功能降低密切相关[29-30]。LAG3阻断剂(BMS-986016)单用或与PD-1抑制剂nivolumab联用已进入临床试验阶段。由于PD-1和LAG-3大多共表达于肿瘤浸润淋巴细胞，因此，PD-1和LAG-3抑制剂合用，可望在降低不良反应的同时，达到更好的治疗效果。
另外，表达于肿瘤或抗原提呈细胞表面的B7-H3、B7-H4、B7-H5和CD200，以及表达于淋巴细胞表面的BTLA-4、TIGIT和CD200R，通过与相应受体或配体结合，抑制T细胞功能，其作用机制有待深入研究。
三、 局部放疗与检查点受体阻断剂的联合应用1.阻断CTLA-4：小鼠肿瘤模型中，应用抗体阻断CTLA-4，能获得有效的抗肿瘤作用，但其治疗效果仅限于几种具有免疫原性的肿瘤；对于低免疫原性的肿瘤，需要与疫苗联合应用才能达到治疗效果。抗CTLA-4单克隆抗体ipilimumab(人源化IgG1抗体，美国百时美施贵宝公司)和tremelimumab(人源化IgG2抗体，美国Medlmmune公司)是首先进入临床试验的检查点阻断剂。ipilimumab在恶性黑色素患者中获得良好的治疗效果[31-32]。目前，已广泛开展治疗肾透明细胞癌、小细胞及非小细胞肺癌和前列腺癌的临床试验，但已获数据显示，其效果差于针对恶黑的治疗。因此，为进一步提高治疗效果，抗CTLA-4与疫苗联合应用的研究受到重视。
局部放疗能够模拟自身肿瘤疫苗的作用，逆转对抗CTLA-4抗体耐受的肿瘤细胞的敏感性。在TSA小鼠乳腺癌和MCA38小鼠大肠癌动物模型中，分割放疗联合抗CTLA-4抗体可通过活化T细胞，发挥远端效应；而单独使用抗CTLA-4抗体对肿瘤生长无抑制作用，单独放疗仅抑制局部肿瘤的生长[33]。Stamell等[34]报道1例67岁患者为头颈部恶性黑色素瘤ⅢC期，并伴多发卫星转移。在原发灶肿瘤接受放疗8个月后，所有转移灶肿瘤显著缓解。36个月后，该患者因发生结节和脑转移，接受了立体定位放射治疗和ipilimumab免疫治疗，获得完全缓解。
2.阻断PD-1/PD-L1通路：抗PD-1和PD-L1抗体能够促进CTL扩增，在多种肿瘤模型中显示良好的抗肿瘤效果。其与抗CTLA-4抗体比较，毒性降低，抗肿瘤谱扩大，目前进行的临床试验包括恶黑、肺癌、头颈部肿瘤和膀胱癌等。第一个批准用于临床试验的抗PD-1抗体nivolumab在恶性黑色素瘤、肾癌、大肠癌和肺癌中取得治疗效果，但其抗肿瘤谱仍不确定[35-37]。由于抗PD-1/PD-L1治疗有效比例仍较低，目前联合治疗临床试验正在进行中。
放疗联合抗PD-1抗体治疗能够促进肿瘤抗原提呈，显著提高荷瘤小鼠中位生存，部分小鼠的肿瘤甚至治愈，且维持了长期抗肿瘤免疫记忆[38]。小鼠乳腺癌模型中，放疗联合抗PD-L1抗体通过维持T细胞活化，促进肿瘤坏死因子释放，从而阻断了肿瘤微环境中MDSCs对T细胞功能的抑制作用，最终发挥CTL依赖的抗肿瘤作用[39]。
3.放疗与免疫检查点双重阻断的联合应用：近来一项研究发现，高表达PD-L1的恶性黑色素瘤患者对放疗联合ipilimumab治疗无效，而PD-L1低水平表达的患者生存率明显延长，提示肿瘤细胞表面PD-L1可能是该类患者对放疗和ipilimumab治疗耐受的主要机制之一。因此，该研究小组在小鼠肿瘤模型中评价了放疗、抗CTLA-4和抗PD-L1/PD-1联合应用的治疗效果，发现三者联合应用，对初治或放疗联合抗CTLA-4抗体耐受的肿瘤均具良好效果[40]。放疗为机体抗肿瘤免疫提供了丰富的肿瘤相关抗原，为抗肿瘤免疫系统的活化提供了前提条件，通过阻断CTLA-4信号，促进了T细胞活化与扩增，并抑制Treg细胞功能；通过阻断PD-1/PD-L1信号，逆转T细胞耗竭，提高CD8+/Treg比例[40]。放疗与免疫检查点双重阻断的联合应用，可为多种治疗方式的联合应用提供新思路。
放疗与阻断免疫检查点联合应用以抗肿瘤免疫作为中心线索，将二者的优势互为补充，以达协同治疗效果。目前两者合用的临床试验已经开展。进一步深入研究不同放疗方案对抗肿瘤免疫反应的影响，以及如何优化联合治疗策略，将为临床转化提供重要保证。
利益冲突 无作者贡献声明 颜次慧负责查阅文献和撰写文章；宋新苗协助查阅文献；任秀宝提出选题，负责审阅和修改
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