2016, Vol. 36
原发性肺癌是最常见的肿瘤之一，而非小细胞肺癌(NSCLC)占原发性肺癌的75%[KG-*4]～80%，手术是早期NSCLC首选的治疗方法，术后Ⅰ和Ⅱ期5年生存率分别是60%[KG-*4]～70%和29%[KG-*4]～51%。对于因高龄或合并严重心、肺等内科疾病不能或不愿接受手术的患者，SBRT是一种非侵入性治疗，在精确的影像引导技术下给予局部肿瘤以高剂量、低分割的放射治疗，可获得>95%的肿瘤局部控制率。目前，体部立体定向放疗(SBRT)已成为拒绝或不可手术的早期NSCLC的标准治疗方法。对于高手术风险的患者，SBRT在一定程度上优于手术治疗。同时，对于肺孤立转移灶(1～3个肺结节)，局部联合全身治疗也已逐步被接受。
一、 早期NSCLC的SBRT目前，手术切除仍然是Ⅰ期NSCLC的标准治疗，然而，随着高龄及伴随严重心肺合并症患者的增多，不可手术患者的比例在增加。SBRT采用精确的定位系统，使高剂量集中在靶区，在提高肿瘤区域剂量的同时，减少周围正常器官和组织的照射剂量[1]，已成为不可或拒绝手术的Ⅰ期NSCLC患者的首要选择，并表现出明显优势。2010年北美的一项多中心Ⅱ期研究[Radiation Therapy Oncology Group(RTOG)-0236]得到令人鼓舞的结果。该研究对55例早期周围型不可手术NSCLC(肿块直径＜5 cm)患者行3×20 Gy放疗。3年肿瘤局部控制率(LC)及生存率(OS)分别为98%和56%，3～4级不良反应发生率为16%，主要包括缺氧、放射性肺炎(RP)和肺功能减退，无5级不良反应及治疗相关死亡发生，中位OS 48个月，死因多为治疗前的其他合并症。2014年Timmerman等[2]对该研究样本数据进行统计更新：中位随访48个月，5年局部失败率为20%，中位OS未变，其总生存时间不及手术患者很大程度上源于SBRT患者多伴严重心、肺等内科合并症。浙江省肿瘤医院胸部放疗组目前正对2013年1月—2015年12月接受过SBRT的早期原发性肺癌(118例)和肺孤立转移瘤(82例)的肿瘤患者进行统计分析，中位随访13个月，1、2年原发和继发肺癌的OS分别为94.8%、92%和84.4%、60.4%，分别LC为92.9%、80.0%以及97.2%、75.5%(结果尚未发表)，与近期其他研究结果近似[3-4]。目前，SBRT已成为不能手术切除的周围型NSCLC的标准治疗方法。
近年SBRT的研究热点在于探究其应用于可手术NSCLC的可能性。相比手术切除，具有可门诊治疗、无创、无术后并发症以及可同时治疗多处病变的优点，然而，包括RTOG1021、STARS、ROSEL等在内的多项关于SBRT与手术的前瞻随机对照研究，因患者入组缓慢而被迫中止。2010年，日本临床肿瘤协会开展的Ⅱ期前瞻性研究(JCOG0403)对65例可手术NSCLC患者采用分割剂量为4×12 Gy的放疗，中位随访时间45个月，3年OS及LC分别为76%和86%，无患者发生4级以上治疗相关不良反应[5]。2013年美国RTOG0618研究结果显示，接受3×18 Gy放疗的可手术NSCLC患者2年OS及LC分别为84%和81%，治疗相关不良反应可接受[6]。2015年Chang等[7]对STARS和ROSEL项目已纳入的病例进行匹配分析，3年生存率SBRT组(31例)显著高于手术组(27例)(95% vs 79%)；3年无区域淋巴结复发生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率均无明显差异，初步表明对于可手术的Ⅰ期NSCLC，SBRT作为一种治疗选择，可达到与手术相近的疗效。
总之，手术仍是早期NSCLC的标准治疗，SBRT要想替代手术，还需要更成熟的数据，证实它具有与手术相似甚至较高的局部控制以及较低的不良反应。目前，已经有多项小样本研究数据表明二者效果相仿。
二、 PET/CT在SBRT中的应用RTOG规定，在SBRT前8周行胸部增强CT联合PET/CT，以排除纵隔淋巴结或远处转移。相比于镜检，纵隔淋巴结的PET/CT灵敏度为60%～90%，特异性为80%～96%[8]。对影像学分期为N0的患者行纵隔镜检查，发现纵隔隐匿性淋巴结转移发生率只占3%[9]。当PET/CT怀疑有阳性纵隔淋巴结时，应行纵隔镜或支气管镜穿刺活检予以明确。
随着SBRT应用于早期NSCLC经验的积累，对其治疗后影像学变化的理解也在逐渐深入。早期CT影像变化主要有弥漫性实变、斑片样实变、毛玻璃样阴影(ground glass opacity, GGO)和点状片状纤维化等，晚期改变主要包括改变的常规模式、肿块样、瘢痕样以及无改变等[10-11]。根据单次CT结果不易区分SBRT后纤维化和肿瘤复发，需长期系统检查以监测其改变。一般典型的纤维化在初期会出现进展，而后趋于稳定。RTOG建议，根据CT来监测肿瘤变化，如有增大，则进一步行PET/CT以明确是否存在与原发肿瘤类似的SUV升高；若PET/CT考虑复发(复查需距放疗后6个月以上且SUV>5)，则建议穿刺活检[12-13]。
作为一种无创的检查方法，PET/CT已在SBRT治疗中广泛使用。对于有禁忌或拒绝行纵隔镜的患者，PET/CT能提供可靠的疾病分期，另外，PET/CT作为放疗后半年以上的复查手段也有令人满意的准确性和特异性。
三、 SBRT在治疗NSCLC中的禁忌基于RTOG0236的研究设计，印第安纳大学的1项Ⅱ期试验结果强调了肿块位置在SBRT中的重要性，研究采用3×(20～22)Gy放疗模式，虽然2年LC 95%，但中央型肺癌SBRT后3～5级不良反应比周围型明显增高，并有4例(5.7%)患者因治疗死亡[14]，其他类似研究也得出相似结果。RTOG0813对中央型NSCLC的SBRT进行剂量爬坡研究，并对靶区附近的危及器官进行严格的剂量控制，旨在探讨适合中央型肺癌的分割模式和耐受剂量[15]，各阶梯的分次都是5次，分次剂量从开始8 Gy开始，每个阶梯增加0.5 Gy，到达每次12 Gy，总剂量60 Gy时，预期严重不良反应的发生率为7.2%。全部入组患者的3年OS为53%，与同期周围型病例疗效相仿，3级不良反应发生率6.4%，6例(7.5%)出现治疗相关死亡。此研究还对中央肺癌的概念重新进行定义，即距近端支气管树及其邻近的纵隔和心包胸膜小于2 cm的肺癌。
除有关中央型肺癌的研究，印第安纳大学McGarry等[16]还发现，当GTV＞10 cm3时，将明显增加3～5级放疗不良反应应的发生率。另外，肿瘤的大小与区域淋巴结复发率、远处转移率呈相关性[17-20]。
SBRT如同一把双刃剑，在给予肿瘤根治剂量同时，不可避免地对周围正常组织造成损伤，引起不同程度的不良反应。如何把握两者之间平衡，达到效益最大化，是今后的研究方向。目前，中央型肺癌SBRT在标准剂量分割方案尚缺乏共识。多数学者认为，RTOG 0813的结论为时尚早，临床上常用的中央型肺癌SBRT的剂量分割方式是7 Gy×10次，直接侵犯肺门区和纵隔的肿瘤一般禁行SBRT，另外，RTOG相关研究已把最大横径＞5 cm的肺部肿块作为SBRT禁忌。
四、 SBRT剂量最优化SBRT表现出明显的剂量-效应关系，即提高生物等效剂量(biological equivalent dose，BED)可提高疗效。Onishi等[21]对245例早期NSCLC进行回顾性分析，剂量(1～22)次×(18～75)Gy，发现BED是否>100 Gy是治疗成败的关键，BED≥100 Gy者3年OS达88.4%，＜100 Gy则为69.4%。严格的剂量控制和合理分割标准对疗效及预后的影响较大，但目前SBRT的实施缺乏有效的剂量控制原则，有关剂量与局部控制率间的关系也多源自于回顾性研究[16]。总结文献报道，美国普遍采用3×(20～22)Gy的处方剂量，而日本多采用的剂量分割为(4～5)次×(10～12)Gy[2, 5, 14]。
五、 SBRT在肺部复发灶和转移瘤中的应用SBRT的失败主要为野外复发和远处转移，局部和淋巴引流区域性复发少见。常规分割或SBRT后出现残留或复发，再程SBRT仍能实现不错的控制率及总生存率[22]，但3～5级不良反应的发生率高[23-25]，尤其在中央型复发肺癌以及较大复发灶中[26]。因此，再程SBRT需特别谨慎。
近期发布的1项纳入186例寡转移瘤患者的回顾性分析结果提示，N0-1分期、病理类型为鳞癌、只有1个器官受累以及对原发肿瘤的治疗，是提高OS的积极因素[27]。Baschnagel等[28]对32个肺转移瘤行(4～10)次×6 Gy放疗，中位随访27.6个月，1、2、3年LC和OS分别为97%、83%、76%以及92%、85%、63%，中位OS 40个月，未观察到4级以上不良反应，初步证明SBRT治疗晚期肺寡转移灶安全有效。
尽管目前对肺部转移瘤行SBRT的支持证据尚不充分，但以往的相关研究已显示，SBRT能有效控制肺转移瘤[29]。同时，局部联合全身治疗肺孤立转移灶已逐步认可，免疫治疗结合SBRT(I-SABR)的研究设想作为放疗领域的新策略, 近年得到越来越多研究者的重视。
六、 结语随着放疗技术和理念的不断进步，SBRT在早期NSCLC中已取得良好的局部控制率和生存率，达到与手术相似的疗效，成为一种安全有效的治疗手段，在晚期肺孤立转移灶中同样较高的应用价值，但对于可手术的NSCLC患者、中央型NSCLC以及孤立性肺转移灶治疗方式的选择仍存在争议，替代手术治的前提是相似甚至较高的LC以及较低的不良反应。由于环境等问题，肺部磨玻璃样结节人群较以前明显增多，该类没有病理的疑似人群是否积极行SBRT，对此有研究报道。PET/CT等影像技术的发展提高了肺癌诊断的准确性，对于治疗前分期也有重要价值。同时，放疗对免疫系统的影响已改变其仅为局部治疗的初衷，放疗与免疫治疗相结合是非常值得研究的领域。未来SBRT能否更广泛地用于治疗肺癌是机遇和挑战并存，值得期待。
利益冲突 无作者贡献声明 董百强负责文献收集和论文撰写；陈明负责提出选题，指导修改论文
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