2016, Vol. 36
2. 77030 休斯顿, 美国德州大学MD安德森肿瘤中心 肿瘤放射治疗科
2. Department of Radiation Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston 77030, USA(Chang JY
肺癌是在中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的85%左右。早在十几年前，美国德州大学MD安德森肿瘤中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center, MDACC)即开展了多项立体放射外科(SABR)治疗NSCLC的临床研究，在业界具有深远的影响，至今对临床实践有着重要指导价值。本文就其临床治疗原则、剂量分割、对比手术的研究证据、复发预后及未来研究方向总结如下。
一、 MDACC的总体治疗原则对于初次诊断的原发灶，一般情况下MDACC遵循“No meat no treat(无病理诊断不治疗)”的原则，大部分患者需要给予活检。采用CT引导的支气管镜活检取样，超声支气管镜(EBUS)进行纵隔淋巴结取样，如果EBUS无法取样，则应用纵隔镜，所有患者均给予PET/CT临床分期。对于可手术Ⅰ～Ⅱ期NSCLC，通常给予手术+纵隔淋巴结清扫；对于无法手术患者，如肺功能较差，如CO弥散量＜40%～60%，1秒用力呼气容积＜1.1～1.2 L，以及年龄大，或合并有多种疾病患者，或拒绝手术的患者，Ⅰ期给予SABR，Ⅱ期根据具体情况给予同步放化疗或单纯放疗。
SABR适应证包括(必须同时符合下列所有条件)：肿瘤直径通常＜5 cm；N0；肿瘤不紧邻臂丛神经或食管。
SABR除了在早期肺癌的广泛应用，目前SABR在MDACC已经更加广泛地应用在多发性肺癌、复发肺癌、寡转移、肝转移、肾上腺转移等[1-2]，MDACC约1/4肺肿瘤(包括原发和转移)接受SABR治疗。
二、 SABR在周围型和中央型NSCLC的剂量研究MDACC存在多种SABR分割模式，最常用的是50 Gy/4次和70 Gy/10次，原则是无论采用哪种分割模式，核心是肿瘤周围危及器官不超量，同时肿瘤生物等效剂量(biological effective dose, BED)≥100，以保证肿瘤的局部控制率[3]。不同分割模式是根据肿瘤位置和大小而定，对于中央型和较大肿瘤通常采用更多次分割的模式，外周型则采用更少次分割的模式。外周型和中央型在不同的研究有多种不同的定义，MDACC胸部放疗组及国际肺癌研究协会(IASLC)推荐SABR治疗的中央型定义为：肿瘤位于纵隔关键结构(包括支气管树、食管、心脏、臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经和喉返神经)2 cm内为中央型，2 cm以外为外周型(图 1)[4]。
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图 1 SABR中央型肺癌定义[4] Figure 1 Definition of central lesion of lung cancer treated with SABR |
1.周围型：对于周围型肿瘤，通常采用1～4次的分割模式，MDACC最常应用的分割模式为50 Gy/4次(BED 112.5 Gy)和70 Gy/10次(BED 119 Gy)。通常如果50 Gy/4次无法满足正常组织剂量限制要求，如中央型肿瘤，邻近胸壁或臂丛神经、肿瘤体积大、多个肿瘤等，则给予70 Gy/10次；对周围型肿瘤，也采用54 Gy/3次(连续照射，STARS临床试验)。
2.中央型：先前认为SABR会增加治疗后死亡率[5]或气管坏死[6]，因此，被认为是“no fly zone(禁飞区)”。MDACC则突破禁区，在正常组织器官的耐受剂量范围内给予中央型Ⅰ期NSCLC以50 Gy/4次或是70 Gy/10次的剂量分割(表 1)。研究显示，共100例患者，17个月的局部控制率为100%，2～3级皮炎和胸壁疼痛11%，3级放射性肺炎1%[7]。也有几项对中央型NSCLC的SABR治疗进行不同剂量研究，探讨适合中央型肺癌的合理分割模式、耐受剂量和不良反应。
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表 1 SABR治疗中央型肺癌的危及器官耐受剂量[4] Table 1 Normal tissue dose-volume constraints for central lesions treated with SABR |
3.肿瘤侵及重要脏器：若肿瘤侵及肺门、支气管树，或纵隔、食管、奇静脉、臂丛神经、大血管、脊髓、膈神经和喉返神经时，不建议给予大分割放疗，可能会导致致命性出血和其他严重不良反应[4]。
4.剂量限制：MDACC常用的两种分割模式50 Gy/4次和70 Gy/10次的危及器官限量可参考表 1。不同分割模式，不同危及器官限量不同，MDACC其他分割模式会根据分割次数，参考这两种分割模式的限量。也可参考美国国家综合癌症网络(NCCN)指南或是放射治疗肿瘤学组(RTOG)临床试验，相对来说，MDACC的危及器官限量要比NCCN或RTOG保守。
三、 SABR对比手术治疗临床Ⅰ期NSCLCSABR已成为不可手术临床Ⅰ期NSCLC的标准治疗，但是在可手术临床Ⅰ期NSCLC的地位仍有争议，主要的担心是肺内或区域淋巴结可能有较高的复发率。MDACC早在10多年前即开展了SABR与手术对比的前瞻性临床研究，于2015年将STARS和ROSEL 2个前瞻性和随机Ⅲ期临床试验的合并结果发表[8]，这是第1次SABR与手术(肺叶切除加纵隔淋巴结清扫)对比治疗Ⅰ期NSCLC的前瞻性结果发表。结果显示，SABR治疗组3年总生存率显著高于手术组(95% vs 79%, P=0.037)；3年无区域淋巴结复发生存率、无局部复发生存率、无远处转移生存率均无明显差异。SABR组3级治疗相关不良反应10%，无4级及以上不良反应，手术组3～4级不良反应44%，1例患者死于手术并发症。以上显示了SABR与手术相似、甚至优于手术的结果。尽管该研究例数较少(58例)，随访时间较短(40.2个月)，但对于可手术的Ⅰ期NSCLC，SABR可以作为治疗选择，尤其是年龄大或合并有多种疾病的患者。
MDACC回顾性研究从美国流行病学监测结果数据库(SEER)数据库中筛选的9 093例Ⅰ期NSCLC接受肺叶切除、亚叶切除和SABR治疗患者，结果显示，对于年龄大，合并有多种疾病的患者，SABR与肺叶切除患者的总体生存差异无统计学意义[9]。目前，有几项前瞻性的手术与放疗随机对比，治疗可手术Ⅰ期NSCLC的临床试验(表 2)，RTOG临床试验方案均可在官网下载，可作为靶区勾画、放疗分割选择、危及器官剂量限制的重要参考。
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表 2 正在进行的SABR与手术对比治疗可手术I期NSCLC的前瞻随机临床试验 Table 2 Ongoing prospective, randomized clinical trials comparing SABR with surgery for the treatment of operable stageINSCLC |
四、 SABR治疗的复发模式及预后
有多项SABR前瞻性临床研究显示了其复发模式(表 3)。SABR治疗Ⅰ期NSCLC可获得照射野内≥90％肿瘤局部控制率，在淋巴结复发(复发率5%～10%)及远处转移(10%～20%)方面，与手术治疗组的效果相似[8]。MDACC的一项研究回顾分析了1 092例接受SABR治疗的Ⅰ期NSCLC的失败模式，中位随访时间31.7个月时，实际局部复发率3.7%。进一步分析显示，GTV≥8.3 cm3、PTV D95 BED10>86 Gy(相当于42 Gy/4次或55 Gy/10次)和PTVmean BED10>130 Gy(相当于55 Gy/4次或75 Gy/10次)是局部复发的显著影响因素，提示后2个参数应在设计放疗计划中予以考虑并优化[10]。一项历时10年的前瞻性研究显示，65例Ⅰ期NSCLC患者中位随访超过7年，实际的局部复发率为7.7%，区域复发和远处转移率均为12.3%，3年的累积复发率均低于10.0%(待发表)。综上所述，SABR的主要复发模式仍是区域复发和远处转移。
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表 3 SABR和手术治疗临床早期NSCLC患者的复发模式及预后 Table 3 Patterns of failure and outcomes of SABR vs surgery for the treatment of clinical early stage NSCLC |
需要指出的是：
(1)不同研究对于复发转移的定义不同。SABR研究大多定义局部复发为原发灶复发和同一肺叶内的病灶；区域复发为肺门、纵隔淋巴结。而手术研究因术式不同，定义有所差异，例如有研究将同侧肺门淋巴结归为局部复发[11]，不少研究的区域复发指同侧肺门、纵隔淋巴结，而对侧淋巴结归为远处转移[12-13]。
(2)复发数据的判读要谨慎。一些研究仅列出全组随访截止时的实际复发率，并未计算3年、5年估计的累积复发率，如随访时间不够长，后者会明显高于计算的实际复发率。
(3)大多手术研究是报道术后病理Ⅰ期NSCLC的预后，而非术前临床Ⅰ期患者的预后。已知术后病理结果会有相当一部分患者升期为N1/2，以及T分期的改变。Crabtree等[14]研究显示，有35%(161/462)患者术后病理升期，其中64(13.8%)例患者变为N1，16(3.5%)例患者为N2，另有80(17.3%)例患者术后证实为T2～T4。Landreneau等[12]研究显示，全组术后有32.3%患者升期，4.0%病理降期，临床和病理分期的总符合率为63.7%。表 3列出了手术治疗临床Ⅰ期患者的预后，均有不同程度的病理升期，并且升期的患者大部分接受了术后化疗。因此，将手术组病理Ⅰ期患者的预后与SABR组临床Ⅰ期患者进行比较，会低估SABR的预后结果。
(4)即使是倾向评分配对研究，在对年龄、合并症等重要特征进行匹配后，仍有近一半的患者是不可手术的(SABR组)，与可手术的患者(手术组)进行比较会产生偏差[13]；并且一些重要的基线特征，如功能状态评分、肺功能、治疗前可靠的淋巴结评估等都难以在此类回顾性研究中获得并匹配，从而导致结果偏倚。
认识上述问题有助于分析SABR与手术的优劣，期待更多设计合理的前瞻性、随机对照研究来提供更可信的数据。
五、 放疗与免疫结合——ISABRSABR治疗Ⅰ期NSCLC与手术治疗组的效果相似，尽管SABR没有照射区域淋巴结。与手术治疗相比，为何单纯病灶SABR治疗并没有增加淋巴结转移和远处转移率，有研究者推测，由SABR杀伤的肿瘤细胞可能成为一个肿瘤疫苗刺激反应，抑制肿瘤转移。SABR(>5 Gy)杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质，与免疫治疗结合可更有效地诱导机体肿瘤特异性免疫，从而杀伤远位肿瘤细胞，降低远处转移。这个放疗领域的创新策略——免疫治疗结合SABR(ISABR)的研究设想近年内越来越得到研究者的重视[24]。
1.临床前研究证据：几个临床前研究已证实SABR治疗后免疫反应的活化。在一个小鼠模型中，研究者证实给予15～24 Gy的单次剂量照射后，引流区淋巴结T细胞启动效应增加，导致CD8+T细胞依赖的原发肿瘤和远处转移灶缩小或清除[25]。另一项研究用单次放疗(15 Gy)或分次放疗(3 Gy×5次)来评估抗肿瘤免疫效应。结果任何一个分割方案都促进引流淋巴结的抗原提呈和T细胞启动效应。一旦启动，这些肿瘤抗原特异性T细胞趋化并渗入至肿瘤的能力增加。与3 Gy×5次相比，15 Gy单次照射导致渗入肿瘤的宿主免疫细胞的数量大大增加[26]。研究显示，放疗剂量在7.5 Gy和10 Gy时有免疫刺激效应，但是5 Gy时没有此效应。相反，采用高剂量放疗(≥15 Gy)，增加了脾脏调节T细胞(Treg)的一部分，从而抑制了肿瘤特异性免疫，提示放疗剂量和分割方案的重要性[27]。
很多肿瘤激活某些免疫检查点通路来逃避宿主免疫反应并促进耐药，因此检查点抑制剂已成为一个重要的治疗策略使抗肿瘤免疫效应激活，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)，来抑制T细胞活化和抗肿瘤免疫效应。一项研究证实放疗(12 Gy/2次)联合CTLA-4阻断使原发肿瘤(受照射)和远处转移灶均缩小，这些效应是由CD8+T细胞依赖的抗肿瘤免疫引起的[28]。当免疫治疗结合分次SABR而不是单次SABR方案时，放射野外的肿瘤生长被大量抑制。相似的，分次放疗方案与抗CD137和/或抗PD-1抗体联合与任一单独治疗相比，抑制肿瘤生长更有效[29]。上述证明，不仅SABR单独治疗可产生有效的免疫刺激，而且，加入免疫治疗与任一单独治疗相比，会产生更好的效果。
2. ISABR的临床证据：SABR结合免疫治疗成功的1例最早发表于2012年[30]。SABR(28.5 Gy/3次)与抗CTLA-4的单克隆抗体(ipilimumab)结合，成功治疗转移性黑色素瘤患者的椎旁转移灶(放疗部位)及放疗野外的远处病灶。局部放疗与抗CTLA-4治疗结合导致了系统性抗肿瘤活性，称为远隔效应(abscopal effect)。另一项研究对转移性NSCLC患者给予ipilimumab治疗，同时对代谢最活跃的肝转移灶给予SABR(30 Gy/5次)。治疗后放射野内及野外的肝、骨、肺转移灶均缩小[31]。随后有几项研究陆续报道了ISABR成功的病例。
这些有效的结果已为ISABR临床试验设定了基础。目前，有多项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在探讨ISABR治疗进展期实体瘤患者的安全性和有效性，涉及多个瘤种、剂量递增试验、不同的免疫治疗药物、ISABR治疗顺序(同步或序贯)等。例如，MDACC胸部放疗组目前正在进行ISABR动物实验和临床试验：① ipilimumab结合SABR治疗进展期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02239900)，Ⅰ期结果报道于2016年ASCO会议，入组35例患者，显示SABR联合ipilimumab (3 mg/kg)治疗组是安全的，并显示了初步疗效，检测血清免疫指标的改变可提示免疫系统的早期活化[32]。② Mk-3475结合大分割SABR治疗转移性NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02444741)。③Nivolumab结合SABR治疗Ⅰ期NSCLC的临床试验(I-SABR试验，来自Chang JY教授)。④临床病例研究显示，当肿瘤对PD-1免疫治疗抵抗时，SABR可逆转免疫抵抗，推测放疗释放的抗原会引起已活化的T细胞产生肿瘤特异性杀伤作用[33]。由此一项Ⅱ期临床试验已开展，以研究PD-1、CTLA-4免疫治疗恶化后，解救性SABR是否可控制肿瘤(NCT02710253)。期望未来几年的深入研究能够提示从ISABR中获益的患者人群、合理有效的方案及敏感可靠的疗效监测指标。
综上，SABR已成为不可切除Ⅰ期NSCLC的标准治疗，也是可手术Ⅰ期NSCLC的治疗选择之一；SABR后复发主要是区域淋巴结及远处转移；SABR杀伤的肿瘤细胞可作为原位肿瘤特异性疫苗，并产生抗肿瘤免疫效应；免疫治疗与放疗结合有望改善早期、晚期NSCLC的预后。MDACC的研究结果及经验为SABR在早期和晚期肺癌的开展提供了充分的理论数据支持和指导原则，为临床实践奠定了基础。预计在未来几年ISABR临床试验的结果也会应用于临床，使更多早期和晚期肿瘤患者获益。
利益冲突 本文作者与单位没有因此篇综述接受过第三方的资助或服务，无任何利益冲突作者贡献声明 孙冰负责资料的收集和整理，及论文撰写；张玉蛟负责论文审阅
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