食管癌放疗后失败的主要原因是局部未控和复发，同时靶区定位不准确(脱靶)也是治疗失败中不可忽视的因素。近年来，食管癌多采用精确放疗(三维适形放疗或调强放疗)，而治疗靶区的确定是精确放疗的根本。模拟CT是勾画肿瘤靶区体积(GTV)的直接信息来源，但其在肿瘤头尾方向(纵向GTV)定位上不够精确。目前，为改善食管靶区勾画的精确性，一般采取肿瘤边界注射硬化剂^[1]、超声引导下金属标记植入术^[2]、金属钛夹黏膜和黏膜下层固定术等标记方法^[3]。而在肿瘤边界注射硬化剂易扩散，超声引导的金属标记虽然稳定性较强，但并发症较多。本研究探讨了内镜下钛夹标记在食管癌三维适形放疗靶区勾画中的应用。

1. 一般资料：选取2014年2月至2015年3月间在本院接受三维适形放疗(3D-CRT)的30例患者。所有患者均经内镜下取活检，病理证实为食管癌。患者中有1例无任何症状、而在做内镜检查时发现病灶。其中男25例，女5例；年龄53～76岁，中位年龄65岁；胃镜病理均为鳞癌。CT扫描病变位于胸中段14例，胸下段7例，CT不明确病灶或其边界者9例。28例为首程放疗，其中1例为食管下段癌术后吻合口复发者，1例伴有贲门失弛缓症，1例为食管下段癌伴贲门癌，1例为食管中段癌内镜黏膜下剥离术(ESD)后；2例为局部复发食管癌接受二程放疗。15例早期病变者拒绝手术。22例患者行单纯放疗，5例先行新辅助化疗、后行放疗，2例在放疗后行辅助化疗，1例在放疗同时口服化疗，化疗药物为紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂和替吉奥。全组均接受内镜下钛夹标记病变上下端，标记前后均接受CT模拟定位扫描。患者均签署知情同意书。

2. 内镜探查：所有患者治疗前均行日本Olympus GIF-XQ260型电子胃镜探查。结合CT影像，从肿瘤上缘以上5.0 cm至肿瘤下缘以下5.0 cm连续观察，仔细观察肿瘤所处位置、黏膜色泽及质地、有无接触性出血、浸润深度和范围，并测量病变长度和最大厚度，借助日本Olympus HX-110QR型钛夹推进器，在病变上下界各放置1枚日本Olympus HX-610-135L型金属钛夹标记，钛夹长为0.5 cm。另外，对CT扫描未见明显病变，而内镜下出现黏膜充血、糜烂、粗糙、斑块状增厚、乳头状增厚、窄带成像技术(NBI)染色提示黏膜异常，结合内镜活检病理为食管癌者，亦行钛夹标记。记录内镜下食管病灶的临床分型。

3. 定位CT影像的采集：所有患者钛夹标记前后各采集CT图 像1次。钛夹标记后要求流食、并于4 h内采集图 像。CT模拟定位机扫描，层厚5 mm，范围由环状软骨至肝脏右叶下缘水平。扫描图 像通过网络传输至拓能三维计划系统。

4. GTV的勾画：医生勾画钛夹标记前后采集CT扫描图 像的GTV。标记前GTV勾画：参考食管造影、内镜下描述、胸部CT影像，自食管病灶最厚处向上下连续勾画；CT不明确病灶或其边界者以管壁厚度≥3 mm或管壁呈不规则增厚为勾画标准。钛夹标记后GTV勾画：上下界为上下钛夹最先显影的CT层面，在此基础上各CT层面整个食管壁及外侵部分均为GTV；多病灶者亦依据钛夹标记显影层面勾画。记录标记前后GTV长度，标记前后上界及下界的误差值。

5. 放疗计划的制定：同一名医生勾画靶区，分别制定钛夹标记前后的放疗计划。在GTV基础上前后左右外扩0.8 cm、上下外扩3.0 cm为临床靶区体积(CTV)，CTV包含邻近食管旁或纵隔肿大淋巴结；在CTV基础上均匀外扩0.3～0.5 cm为计划靶区体积(PTV)，并勾画重要剂量限制性器官。给出肿瘤治疗剂量要求及重要器官剂量限值，处方剂量定义为95%PTV所接受的剂量，处方剂量50.0～66.0 Gy，中位值60.0 Gy，1.9～2.0 Gy/次，5次/周。PTV均匀性控制在95%～107%。全疗程均以肺V₂₀≤25%～30%,脊髓最大剂量≤45 Gy/6周，心脏V₄₀≤40%～50%，采用6 MV X射线西门子直线加速器实施3D-CRT治疗。

6. 随访：自钛夹植入开始，观察患者有无胸骨后疼痛，消化道出血及穿孔等现象。每周行X射线模拟机下透视、观察钛夹有无脱落并记录脱落的时间。放疗结束后评价临床症状缓解情况，结束后3个月按世界卫生组织(WHO)实体肿瘤疗效评价标准进行近期疗效评价。

7. 统计学处理：采用SPSS 19.0软件对钛夹标记前后GTV长度、上界误差值的绝对值与下界误差值的绝对值进行配对t检验，Pearson检验分析内镜分型与钛夹标记前后上下界误差值的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 治疗情况：30例患者均完成治疗，共36个病灶59枚钛夹被植入且在CT下全部观察到。钛夹植入后，仅1例(3.3%)有轻中度胸骨后疼痛、经止痛等对症治疗后缓解，未见相关性出血及穿孔患者。钛夹脱落中位时间为植入后的第21天，多为上界钛夹先脱落。治疗结束后进食不畅等临床症状缓解率为96.7%(29/30)。治疗结束后3个月，原发灶完全缓解(CR)80.0%(24/30)，部分缓解(PR)13.3%(4/30)，总有效率(PR+CR)为93.3%(28/30)。

2. 钛夹标记前后的GTV长度：标记前GTV的长度为0～15.0 cm，中位值3.5 cm；标记后GTV的长度为1.5～13.0 cm，中位值5.5 cm。钛夹标记后勾画的GTV长度增大者19例(63.3%)，减小者11例(36.7%)。钛夹标记前后GTV长度差异无统计学意义(P>0.05)。其中GTV_钛夹与GTV_CT 上界误差绝对值的中位值为2.5 cm，下界误差绝对值的中位值为2.0 cm，标记前后上界的差异大于下界。上界误差值的绝对值与下界误差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3. 内镜下食管病灶临床分型与GTV勾画靶区的关系：内镜分型与钛夹标记前后上下界误差值的关系如图 1和表 1。 本组内镜下临床分型为髓质型10例(33.3%)、缩窄型2例(6.7%)、蕈伞型1例(3.3%)、溃疡型2例(6.7%)、早期黏膜病变型15例(50.0%)。内镜分型中，蕈伞型上界误差最小，中位值为1.0 cm；缩窄型下界误差最小、中位值为0.5 cm；髓质型上界误差最大，中位值为2.5 cm，早期黏膜病变型下界误差最大，中位值为4.0 cm。内镜分型与上界误差无相关性(r=0.008，P=0.966)，而与下界误差有相关性(r=0.510，P=0.004)。

图 1(Figure 1)

注：GTV.肿瘤靶区体积；1～15号为早期黏膜病变型，16～25号为髓质型，26～27号为溃疡型，28号为蕈伞型，29～30号为缩窄型 图 1 内镜下临床分型与GTV勾画误差绝对值的关系 Figure 1 The relationship between gross tumor volume (GTV)′s deviations and endoscopic classifications of esophageal cancers

表 1(Table 1)

表 1 30例食管癌患者内镜下临床分型的GTV 勾画误差(个)Table 1 The gross tumor volume (GTV)′s deviations for different endoscopic classifications of 30 esophageal cancers (n)

表 1 30例食管癌患者内镜下临床分型的GTV 勾画误差(个) Table 1 The gross tumor volume (GTV)′s deviations for different endoscopic classifications of 30 esophageal cancers (n)

4. GTV勾画误差的分类：钛夹标记前后上界或下界误差>1 cm的患者共29例，8例(27.6%)因CT和食管造影均无法明确原发肿瘤部位，7例(24.1%)因CT无法识别原发肿瘤上或下边界，14例(48.3%)因黏膜水肿、管壁增厚而误认为肿瘤。

5. 钛夹标记前后的放疗计划：标记前肺受照平均剂量为741.4 cGy，标记后为1 006.5 cGy，且差异有统计学意义(t=-2.762，P＜0.05)。标记前肺V₂₀为14.0%，标记后为19.2%，两组比较差异有统计学意义(t=-2.698，P=0.012)。标记前脊髓最大剂量为2 281.0 cGy、标记后为2 974.9 cGy，两组比较差异有统计学意义(t=-3.029，P＜0.05)。

目前食管病灶GTV的确定主要依据CT影像，而内镜描述、PET-CT、食管钡餐造影等信息可提高GTV勾画的精确度。但依据CT等影像肉眼勾画来判断食管病灶范围时，会存在较大的主观性和随意性。因CT主要通过食管壁厚度来判断病变外侵范围，一般认为超过5 mm为增厚，故CT能较精确勾画食管病灶左、右、前、后浸润范围(横向GTV)，但CT精确定位病灶头、尾方向浸润范围(纵向GTV)时比较困难，且CT黏膜显示不理想，对早期病变和浅表 病变容易漏诊。PET-CT对于早期浅表 性病变显示不清、甚至出现阴性结果，且其价格高昂、部分患者无法承受。内镜检查可直视食管黏膜变化、亦可显示黏膜下病变的大致范围，但内镜信息不能直接用于GTV勾画。虽然近年来食管超声对T分期的诊断准确率较高^[4]，但其诊断信息无法与CT影像信息相关联，故其用于食管放疗的靶区勾画方面存在困难。

本研究采用的标记方法，金属钛夹具有质量轻、硬度高、耐腐蚀、机械钳夹作用，能较好地固定在所钳夹的组织上，钛夹标记部位经炎症过程形成肉芽肿组织，1～3周后钛夹脱落并经消化道排出^[5]。目前已将钛夹应用于治疗食管癌、胃癌术后吻合口瘘、消化道出血、消化道息肉、胃肠疾病术前定位等领域，取得了满意效果^{[6, 7, 8, 9, 10]}。目前，内镜下放置金属钛夹标记食管病变，用于指导食管癌放疗靶区勾画的应用和研究较少^{[11, 12, 13]}。在内镜确定的食管病灶上下界放置钛夹，其位置能够在CT定位图 像上显示出来，从而可间接获得内镜检查到的纵向GTV范围。此方法不足之处即为钛夹标记后，患者须流食，并于短时间内行CT扫描，否则钛夹可能因粗糙食物摩擦或食管蠕动而脱落。

本研究对不同分期的食管癌患者在内镜下食管病变上下界钛夹定位。内镜直视下发现病灶后，经活检道插入钛夹推送器并伸出金属钛夹，使钛夹充分张开，钳夹邻近病灶一端或两端的正常支撑组织，尽量保持钛夹与病灶垂直以防钛夹滑脱，过程均顺利且无出血、穿孔征象。钛夹放置后经X射线模拟定位机下透视，呈指南针样，其显影率达100%。后每周行透视检查，显示第1枚钛夹中位脱落时间为放置后第21天，且多为上界钛夹先脱落，下界钛夹在放疗结束时仍可见，可能因上界钛夹受食管蠕动、食物摩擦影响大；而下界钛夹受到病灶的遮蔽而受上述因素影响小等有关。在透视时发现，早期病灶或病灶小者钛夹不易脱落，可能与食管壁组织完整性好、钳夹牢固及食管蠕动幅度小等因素有关。也显示以钛夹为基准标记食管病灶具有较高的稳定性、可操作性和安全性。

郭金栋等^[14]研究显示，内镜下临床分型对临床靶区勾画有参考价值。本研究结果显示，标记前后GTV长度差异无统计学意义，但是钛夹标记后GTV长度增大者占63.3%，减小者占36.7%，表 明钛夹标记可明确并改善靶区GTV勾画。本研究亦显示钛夹标记前后上界的误差大于下界的误差。虽然上界与下界差异无统计学意义，但在定位食管上或下界病变范围时，CT和内镜检查结果有所不同。

本研究亦显示，内镜分型与钛夹标记前后上界误差无相关性,而与下界误差有相关性。蕈伞型上界误差最小，缩窄型下界误差最小；髓质型上界误差最大，早期黏膜病变型下界误差最大。内镜分型能反映肿瘤的生长特点，在CT勾画靶区过程中，若无钛夹标记，则临床内镜分型也具有参考价值，比如蕈伞型和缩窄型较容易确定肿瘤边界，而早期黏膜病变型、髓质型和溃疡型则引起误差较多，后三者应用钛夹标记更有价值。

本研究根据内镜信息与CT影像对比，分析了GTV勾画误差的主要原因：①CT无法明确病灶位置，该类误差多发生于早期黏膜病变型，病变食管壁增厚不明显，或病变上方的食管蠕动收缩、管腔狭小，CT看似该处食管壁增厚而被误认为病变食管，在本研究中占33.3%(10/30)。②CT可鉴别主体病变，但癌变沿黏膜层生长，CT显示食管壁增厚不明显，而内镜下该处食管黏膜粗糙、组织脆，则无法在CT中识别上或(和)下界，该类误差占13.3%(4/30)。③肿瘤浸润较深、破坏了食管全层，使得食管壁循环障碍、黏膜明显水肿、食管壁显著增厚，使得CT误认为癌灶而使GTV扩大，主要发生于髓质型，该类误差26.7%(8/30)。④肿瘤位于食管下段、邻近贲门时，食管壁增厚、管腔狭小，可能误认为病变食管，该类误差占13.3%(4/30)。⑤肿瘤位于食管中段、邻近心脏时，该部位病变在CT中显示不清，该类误差占23.3%(7/30)。⑥正常食管上段管壁增厚、多呈闭合状态，故难与食管上段病灶区分，该类误差占3.3%(1/30)。⑦新辅助化疗后，CT显示肿瘤较前缩小，但内镜下仍显示原病灶上下界食管黏膜轻度隆起、粗糙、糜烂、组织脆或易出血，该类误差占16.7%(5/30)。⑧放疗后局部复发病灶，CT无法明确肿瘤部位，而内镜下显示复发病灶局部黏膜粗糙、充血水肿，该类误差占6.7%(2/30)。

在本研究中均应用小型号钛夹，钛夹较薄且体积小，且放置时尽可能垂直于食管壁，不会明显增加因其自身体积带来的误差；且有研究显示金属钛镍对射线的衰减很小，对金属钛镍置入后患者的外照射剂量不会造成有临床意义的影响^[15]。本研究分别根据钛夹勾画的GTV和CT等影像勾画的GTV，由同一名医生按照相同照射野、相同权重、设置相同处方剂量的前提下制定标记前后两套放疗计划，这也是以往研究未曾报道的设计。结果显示，两组计划的肺D_mean和肺V₂₀差异有统计学意义，脊髓最大剂量差异有统计学意义。由此进一步说明，食管癌放疗前靶区定位不精确可导致放疗计划不准确，进而导致放疗失败。故治疗靶区GTV的精确勾画是食管癌放疗成败的关键。

本研究30例患者在钛夹标记下勾画食管癌GTV靶区的基础上，均实施食管病灶3D-CRT治疗。全部病例均顺利完成治疗，治疗中无食管穿孔、食管溃疡、消化道出血等征象。结果表 明，内镜下钛夹定位后行食管癌放疗，其病灶定位确切、疗效肯定。 内镜下钛夹定位可改善食管癌放疗靶区勾画。但本研究病例数较少，未来有待加大样本量以及设计相关随机对照研究，以进一步探索该方案的临床意义。

利益冲突 本研究由泰州市科技支撑社会发展计划(指导性)项目(泰科[2014]138)资助。本人与本人家属、其他研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明 徐文静负责该研究的设计、病例总结、放疗计划制定、负责文章的撰写与修改；刘德干、翟晨彤负责该研究的设计、病例总结、放疗计划制定；张莉莉、成凤干、范奇负责研究中的内镜检查与钛夹放置；刘德干负责研究的指导、监督和质控；蒋平、解军、孙亚芳协助放疗计划的制定研究