颈及胸上段食管癌距脊髓较近，沿人体纵轴位置梯度变化较大，且临近多种重要的解剖器官，消化道重建困难，手术风险较高，放疗已成为一种首选的治疗手段。因常规二维放疗技术难以使靶区剂量得到均匀性分布，故近年来放疗多选用精确放疗技术，但目前有关调强放疗(IMRT)治疗颈及胸上段食管癌的远期临床数据相对有限。Lin等^[1]报道了263例食管癌IMRT的5年生存较优，但其下段食管癌比例高达83.3%，尚不足以说明颈及胸上段食管癌IMRT的长期预后情况。本研究回顾性分析159例首程接受IMRT的颈及胸上段食管鳞癌患者，旨在观察其长期疗效及相关预后因素。

1. 一般资料：对2006年1月—2012年8月本院收治的159例食管癌患者的临床资料进行回顾性分析。入组标准：年龄18～80岁；KPS评分≥70；病变部位为颈段或胸上段；病理证实为食管鳞状细胞癌；首程接受IMRT放疗；未行食管手术；无远处脏器转移；无其他肿瘤病史或可能影响治疗完成的疾病。其中，男89例，女70例，年龄39～79岁(中位年龄62岁)。颈段36例，胸上段123例。T_1-3期152例，胸上段锁骨上淋巴结转移(SLNM)者31例。采用全程局部同步推量调强放疗(SIB-IMRT)者69例，进行选择性淋巴引流区照射(ENI)者91例。治疗方案通过医院伦理委员会论证，所有患者均已签署放疗或放化疗知情同意书。全组临床资料列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 全组159例颈及胸上段食管癌IMRT患者的临床资料Table 1 Clinical characteristics of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity- modulated radiotherapy

表 1 全组159例颈及胸上段食管癌IMRT患者的临床资料 Table 1 Clinical characteristics of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity- modulated radiotherapy

2. 靶区勾画及剂量：肿瘤靶区体积(GTV)为食管大体肿瘤和肿大淋巴结；未行选择性淋巴引流区照射组临床靶区体积(CTV)为食管原发灶纵向外扩3 cm、轴向外扩0.8～1.0 cm和肿大淋巴结累及区，而进行选择性淋巴引流区照射组CTV为食管原发灶纵向外扩3 cm、轴向外扩0.8～1.0 cm，并包括双侧锁骨上，食管旁，2、4、5和7区淋巴引流区，CTV根据解剖结构进行适当修改；计划靶区体积(PTV)为CTV纵向外扩0.5 cm，轴向外扩0.5 cm。全组均接受调强放疗，95%PTV处方剂量为54～66 Gy/27～35次，共5～7周，中位剂量为62 Gy。脊髓最大受照剂量≤40 Gy；双肺V₂₀≤30%，V₃₀≤20%。

3. 化疗：159例患者中有85例接受了化疗，同期化疗46例，序贯化疗39例，化疗方案是以铂类为基础的联合化疗方案，联合化疗药物为氟尿嘧啶或紫杉醇，28 d为1个周期，持续1～6个周期。

4. 评价标准：近期疗效采用万钧等^[2]在1989年提出的放疗后即时造影评价标准。依据美国放疗肿瘤学研究组(RTOG)分级标准进行急性不良反应评价^[3]。GTV分级参考万欣等^[4]的研究结果。T分期采用2009年第7版食管癌TNM分期标准^[5]。根据治疗首次失败的部位定义失败方式。

5. 观察指标：观察全组患者的近期疗效、急性放射性肺炎、急性放射性食管炎、局部控制率、生存率及治疗失败方式。放疗结束后6个月内原病变部位出现病灶者为局部未控，超过6个月者定义为肿瘤复发。

6. 统计学处理：采用SPSS 13.0软件进行分析，计数资料采用χ²检验，计量资料采用t检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率和局部控制率，应用Log-Rank法和Cox模型分析预后因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 近期疗效及急性不良反应：随访截至2015年4月，随访率99.4%，随访时间满1、3和5年者分别为159、150和57例。全组159例患者放疗后食管钡餐造影疗效评价完全缓解(CR)36例，部分缓解(PR)116例，无缓解(NR)7例，肿瘤总有效率(CR+PR)为95.6%。急性放射性肺炎及急性放射性食管炎的发生情况列于表 2。 由表 2可知，全组1、2级急性放射性肺炎的发生率分别为13.2%、5.7%，1、2、3级急性放射性食管炎的发生 率分别为54.7%、8.8%、3.3%。

表 2(Table 2)

表 2 159例颈及胸上段食管癌调强放疗患者的急性 不良反应(例)Table 2 Acute radiation-related complications of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy (case)

表 2 159例颈及胸上段食管癌调强放疗患者的急性 不良反应(例) Table 2 Acute radiation-related complications of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy (case)

2. 局部控制率及生存率：全组159例颈及胸上段食管癌IMRT患者的局部控制率和生存曲线如图 1和2所示。全组1、3、5年局部控制率分别为72.3%、56.6%、52.1%，生存率分别为82.4%、47.0%、34.8%，中位生存期31个月。其中，颈段食管癌1、3、5年局部控制率和生存率分别为85.4%、62.5%、53.7%和83.3%、55.4%、33.3%，胸上段1、3、5年局部控制率和生存率分别为68.6%、55.2%、52.2%和81.3%、44.6%、35.7%，颈段与胸上段食管癌患者的局部控制率和生存率比较，差异无统计学意义(P＜0.05)。

图 1(Figure 1)

图 1 全组159例颈及胸上段食管癌调强放疗患者的 局部控制率曲线 Figure 1 Local control rate curves of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy

图 2(Figure 2)

图 2 全组159例颈及胸上段食管癌调强放疗患者的生存曲线 Figure 2 Survival curves of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy

3.预后分析：全组单因素分析显示，GTV(≤40 cm³组/＞40 cm³组)、胸上段SLNM(是/否)、近期疗效(CR/PR/NR)为影响局部控制的因素(P＜0.05)，GTV、近期疗效为影响生存的因素(P＜0.05)，GTV≤40 cm³ 和GTV＞40 cm³的生存比较见图 3，而年龄、性别、病变长度、颈段或胸上段SLNM、SIB-IMRT、ENI、化疗与生存无明显相关(P＞0.05)，见表 3。进一步对化疗进行分层分析，同期放化疗组和序贯放化疗组的局部控制差异无统计学意义(P＞0.05)，但两组曲线无交叉，同期放化疗组有优于序贯放化疗组的趋势，两组生存比较差异无统计学意义(P＞0.05)。Cox多因素生存分析显示GTV、近期疗效为影响生存的独立因素(χ²=19.407、35.489，P＜0.05，表 4)。

图 3(Figure 3)

图 3 颈及胸上段食管癌GTV≤40 cm3 和GTV＞40 cm3的 生存比较曲线图 Figure 3 Survival curves of cervical and upper esophageal carcinoma patients with GTV≤40 cm3 and GTV＞40 cm3

表 3(Table 3)

表 3 全组159例颈及胸上段食管癌IMRT的单因素分析Table 3 Univariate analysis of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy

表 3 全组159例颈及胸上段食管癌IMRT的单因素分析 Table 3 Univariate analysis of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy

表 4(Table 4)

表 4 全组159例颈及胸上段食管癌IMRT患者 生存的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy

表 4 全组159例颈及胸上段食管癌IMRT患者 生存的多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of 159 patients of cervical and upper esophageal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy

4. 治疗失败方式分析：共90例治疗失败，失败率为56.6%。其中，局部未控者9例，单纯原发肿瘤复发者36例，单纯区域淋巴结复发者4例，原发肿瘤+区域淋巴结均复发者3例，原发肿瘤复发+远处转移者3例，远处转移者33例(主要包括肺、骨、区域外淋巴结转移，其他包括肝、肾、脑、骨髓转移等)，不详2例。肿瘤局部未控和复发占总治疗失败的61.1%。

颈及胸上段食管癌约占食管癌发病率的15%左右^[6]，由于其解剖位置特殊，在身体部位的曲面、厚度、组织密度均有差别，且紧邻脊髓和许多危及器官，故目前多采用IMRT技术。许素玲等^[7]、葛小林等^[8]的研究结果均表 明，IMRT在颈及胸上段食管癌中的剂量学优势是显而易见的，但能否转换为临床优势，尚不明确。王玉祥等^[9]对112例N\-1期食管癌患者进行了适形调强预后比较，结果显示，三维适形放疗(3D-CRT)组和IMRT组的1、3年生存率、总中位生存期分别为52%、19%、12.4个月和75%、40%、17.0个月(χ²=4.74，P=0.030)，IMRT与3D-CRT相比有一定生存优势。Lin等^[1]对676例食管癌患者进行了3D-CRT和IMRT的长期预后比较，结果表 明，3D-CRT组的3和5年生存率分别为43%和34%，中位生存期为25.2个月；而IMRT组3和5年生存率分别为53%和44%，中位生存期为43.2个月，IMRT组的总生存期明显优于3D-CRT组。但上述研究下段食管癌比例偏高，目前国内外有关颈及胸上段食管癌IMRT的远期临床资料并不多见。本研究显示，全组1、3、5年生存率分别为82.4%、47.0%、34.8%。尽管本研究胸上段食管癌Ⅳ期患者占到25.2%(31/123)，但与既往研究相比较^{[10, 11, 12]}，本组5年生存率较常规放疗明显提高，较3D-CRT不差且有提高的趋势，提示颈及胸上段食管癌IMRT长期疗效较佳。

近期疗效是影响预后的重要因素。本组近期疗效评价为CR/PR者预后明显优于NR者，且是影响预后的独立因素，考虑近期疗效较好，推测肿瘤可能对放射线较敏感。头颈部、胸部及妇科肿瘤方面的研究已表 明，GTV越大，预后越差，反之生存越好^{[13, 14, 15]}。原因可能为GTV越大，乏氧细胞越多，以致肿瘤对放射线的敏感性减弱，放疗疗效较差，预后不良。万欣等^[4]报道了食管癌GTV＜40 cm³和＞40 cm³的l、2、3年生存率分别为78%、53%、46%和45%、27%、7%，差异有统计学意义。法国一项随机研究显示，局部晚期食管癌患者肿瘤体积大者预后差^[16]。本研究表 明GTV为影响预后的因素，与上述结论一致。

食管癌临床靶区体积的设计一直以来存在很大争议。Onozawa等^[17]和Yamashita等^[18]的回顾性研究均认为，选择性淋巴引流区照射(ENI)可有效降低射野内淋巴结复发率，从而提高局部控制。但也有研究与上述结论不一致。周志国等^[19]对胸段食管癌的研究表 明ENI组的局部控制率、生存率与累及野(IFI)组比较未见明显优势，二者疗效相当。Ma等^[20]将102例颈段及胸上段食管癌患者随机分为IFI组和ENI组，发现IFI组的急性不良反应较低，野外淋巴结复发率只有2%，其3年局部控制率和生存率分别为85.7%和41.3%，ENI组的3年局部控制率和生存率分别为80.1%和32.0%，两组3年局部控制和生存的比较差异无统计学意义。本研究对是否行ENI进行了局部控制和生存分析，ENI组未显示出局部控制和生存优势，与上述结论基本相似。

食管的淋巴引流非常丰富，极易发生淋巴结转移，2009年第7版国际食管癌TNM分期中已将胸段食管癌SLNM定义为M\-1，而颈段SLNM为区域淋巴结转移^[5]。本研究结果显示，颈段食管癌无论有无SLNM，其局部控制和生存均无明显差别，可以支持上述分期，但胸上段无SLNM者的生存没有明显提高，与上述分期有出入。有研究与本组结果相似，Hsu等^[21]发现，胸上段SLNM和区域淋巴结转移的生存率相当，但优于内脏转移者，建议将SLNM划分为N分期。Hofstetter等^[22]及Lerut等^[23]均建议将食管癌锁骨上淋巴结转移归为N\-1分期。故食管癌SLNM应归为N还是M分期，还需大宗病例进一步研究。SIB-IMRT技术是在不增加正常组织受照剂量的前提下，实现同一计划内大体肿瘤的局部追加剂量照射。Welsh等^[24]研究发现，食管癌SIB-IMRT技术可以实现剂量的递增。Franceschini等^[25]报道了SIB-IMRT是治疗头颈部癌的有效放疗技术，其安全性和耐受性均较好，可联合化疗，且局部控制和生存方面不比IMRT差。但目前有关食管癌SIB-IMRT治疗疗效的临床研究有限，本研究结果显示，SIB-IMRT并未获得明显生存获益，可能和回顾性研究的限制性、剂量分割不统一、总治疗时间并未明显减少等因素有关。

基于RTOG 85-01研究，同期放化疗已成为中晚期食管癌患者的标准治疗方式^[26]。Zhou等^[27]的荟萃分析表 明，同期放化疗是治疗食管癌较优的手段。但本研究显示，同期放化疗组并未有明显生存获益，考虑和化疗方案不一、部分患者未完成预给化疗周期等因素相关，故说服力稍差，还有待深入研究。相关文献报道颈及胸上段食管癌3D-CRT 2级急性放射性肺炎的发生率为21.2%，1~2、3级放射性食管炎的发生率分别为78.8%和9.1%^[28]。本研究中，1、2级急性放射性肺炎的发生率分别为13.2%和5.7%，1、2、3级急性放射性食管炎的发生率分别为54.7%、8.8%和3.3%，明显低于上述研究结果，提示本组急性放射性损伤的发生率较低，患者可以耐受。本研究中，共90例治疗失败，失败率为56.6%，其中肿瘤局部未控和复发占总治疗失败的61.1%，提示如何提高肿瘤局部控制率，仍是以后有待解决的难题。综上所述，颈及胸上段食管癌IMRT的长期疗效较佳，不良反应较轻，GTV≤40 cm³、近期疗效为CR者预后较好。肿瘤局部未控和复发仍为治疗失败的主要原因。

利益冲突 本研究接受河北医科大学第四医院临床研究提升计划项目资助，进行“食管癌调强放疗的物理及临床系列研究”，本人与本人家属、其他研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明 乔学英参与了此研究的设计，白文文、周志国、甄婵军、宋玉芝、张若辉、刘明、李静参与了搜集数据及数据分析工作，白文文撰写了论文，乔学英在过程中提出指导性意见并多次给予修改，所有作者均阅读了论文稿件，并可以证明论文的原创性