为了减少呼吸运动伪影，Sonke等^[1]提出了四维锥形束CT(4D-CBCT)的概念和实现4D-CBCT的方法。4D-CBCT克服了普通CBCT的缺陷^{[2, 3]}，可以在线评估肿瘤的运动幅度和范围^[4]。由于肺部肿瘤在运动轨迹中各个位置的驻留时间不同，导致在不同膈肌位置所获得的投影数据帧数亦不相同。如4D-CBCT采集每帧图像的时间是固定且已知的，则可计算出每个位置在整个呼吸运动周期中所占有的时间权重。根据时间权重因子对肺部肿瘤的运动轨迹进行空间位置的积分可获得4D-CBCT的中位图像^{[5, 6]}，即经时间加权处理后获得的肿瘤在空间中驻留时间最大可能的位置。这在理论上具备了进一步减小内靶区勾画范围的可能性，故笔者对利用4D-CBCT指导肺癌内靶区的勾画进行了研究，现将有关研究结果报道如下。

1. 病例资料：采用简单随机法选取2013年10月至2014年10月在本院行放射治疗的24例肺癌患者，年龄40～83岁，中位年龄65岁；男性22例，女性2例。根据国际抗癌联盟(UICC)第6版肺癌TNM分期标准，I期1例，Ⅱ期8例，Ⅲ期14例，Ⅳ期1例。所有患者均经病理学确诊，病理类型为鳞癌16例，腺癌5例，小细胞未分化癌3例。依据肿瘤所在肺叶不同分为2组，上叶组11例，中下叶组13例。

2. CT模拟定位和内靶区勾画：所有患者均仰卧位，双手上举，热塑体膜固定。德国西门子公司大孔径CT模拟定位，扫描范围自环甲膜至肋膈角下5 cm，螺距为1，重建层厚为5 mm，在扫描过程中患者平静呼吸。将CT定位图像通过放疗专用网络传送至XIO 4.8治疗计划系统，由医生在Focal4D工作站勾画肿瘤靶区(GTV)。本研究定义GTV到临床靶区(CTV)的外扩边界为7 mm，内靶区(ITV_CT)由CTV在三维方向均匀外扩5 mm得到。

为尽量减小勾画误差，由同一位放疗医师在同一勾画标准下进行靶区勾画，具体勾画标准采用文献^[7]方法：①基于同一肺窗(窗宽1 600 HU，窗位-600 HU)勾画；②病变周围长度5 mm以下的毛刺勾画在靶区内；③肿瘤周边阻塞性肺炎排除在勾画范围之外；④肿瘤累及纵隔和伴有肺不张者不列于本研究。

3.4D-CBCT图像的采集：在MosaiQ工作站新建CT扫描野，瑞典医科达公司Axesse加速器的Symmetry系统(XVI 4.5)，设置4D-CBCT扫描参数，如机架旋转起始角度为180°～-180°，机架旋转速度为90°/min，重建算法为S20 4D-Med_Res。本研究选择了10个位置进行重建，即把一个呼吸运动周期的膈肌位置分解为10个不同的高度。经CBCT扫描可获得约1 300帧DR图像，重建出的10个不同位置的CBCT影像组成了动态的4D-CBCT影像。取与定位CT相同的层厚将4D-CBCT的中位图像导出至XIO治疗计划系统，与定位CT基于骨配准后在Focal4D上进行肿瘤靶区的勾画。由于4D-CBCT的中位图像代表的是4D-CBCT 10个位置的时间加权平均位置，其是所有位置的CBCT图像在时间空间上的总和，可以反映肿瘤区(GTV)随呼吸、心跳等的运动范围，即内在GTV(IGTV)^[8]。与定位CT一致，定义内靶区(ITV_4D)由IGTV在三维方向上均匀外扩7 mm得到。

4.3D-CBCT图像的重建和内靶区勾画：选择采集到的4D-CBCT原始数据，更改重建算法为S20-Med_Res，重新计算得到一组3D-CBCT图像。取与定位CT相同的层厚将3D-CBCT的图像导出至XIO治疗计划系统，与定位CT基于骨配准后在Focal4D上进行肿瘤靶区的勾画。由于4D-CBCT的扫描时间约为4 min，包含了数个呼吸周期，基于CBCT图像可以构建个体化的在线IGTV。和定位CT一致，定义内靶区(ITV_3D)由IGTV在三维方向上均匀外扩7 mm得到。

5. 靶区分析：分别比较ITV_CT、ITV_4D、ITV_3D靶区中心点位置、体积、相似度(Dice′s similarity coefficient,DSC)及未被包含比例的差异^[9，10]。靶区A与靶区B相似度[DSC(A,B)]定义为靶区A和B重合部分体积与二者平均体积之比,比值为1表示两靶区具有良好的一致性，为0时表示两靶区完全不重合。计算公式如下：

靶区B未被靶区A包含比例[Per(B not in A)]定义为B未被A覆盖的体积占B总体积的比例，如果A是标准靶区，基于B制定放疗计划，Per(B not in A)表示不必要照射正常组织占B的体积比例，而Per(A not in B)表示漏照靶区占A的体积比例。计算公式如下：

6. 统计学处理：计量资料采用±s形式表示，应用SPSS 18.0软件进行统计学分析，不同靶区位置、体积、相似度及未被包含比例比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 不同ITV靶区中心点位置差异：分别基于CT、4D-CBCT和3D-CBCT勾画的靶区ITV_CT、ITV_4D和ITV_3D的中心点坐标值在上叶组的3个方向和中下叶组的前后和左右2个方向差异均值都＜1 mm，且差异均无统计学意义(P>0.05)。在中下叶组的头脚方向上，ITV_CT 与ITV_3D的靶区中心坐标差异最大(Z=-2.027，P=0.043)，均数为2.4 mm，最大的1例为2.75 cm；ITV_4D与ITV_3D的靶区中心坐标差异均数>1 mm(Z=-1.718，P=0.086)。

2. 不同ITV靶区体积比较：ITV_CT最大，ITV_3D次之，ITV_4D最小。不同部位ITV_CT、ITV_3D与ITV_4D间的体积及统计学结果详见表1。

表1()

表1 ITVCT、ITV3D与ITV4D的靶区体积比较(cm3，±s)

表1 ITVCT、ITV3D与ITV4D的靶区体积比较(cm3，±s)

3. 不同ITV靶区间相似度和相互未被包含比例：ITV_CT与ITV_3D的相似度远小于ITV_4D与ITV_3D间的相似度，ITV_CT未被ITV_3D包含比例远大于ITV_4D未被ITV_3D包含比例。具体比例及统计结果见表2。其中一例患者靶区ITV_CT、ITV_4D和ITV_3D在同一CT图像横断位和冠状位上的相互包含关系如图1所示。

图1()

图1 靶区ITVCT、ITV3D和ITV4D在横断位和冠状位上的相互关系 A.横断位；B.冠状位

表2()

表2 靶区体积的相似度和相互未被包含比例(%，±s)

表2 靶区体积的相似度和相互未被包含比例(%，±s)

准确的定义靶区位置和范围是肺癌精确放疗的关键环节^[11]，而呼吸引起的肿瘤运动是影响靶区定义准确性的重要因素。李奉祥等^[12]报道了基于CBCT和4D-CT勾画的ITVs体积差异，肺上叶约3%，肺中下叶约10%；Wang等^[13]研究结果显示基于CBCT和4D-CT勾画的ITVs体积差异在8%以内。证明选择整合在加速器上的CBCT构建的个体化ITV_3D作为参考标准靶区具备一定的合理性，本研究将基于常规CT和4D-CBCT勾画的ITV_CT、ITV_4D与ITV_3D进行了比较。

由于常规CT的定位方法并不清楚得到的图像处于呼吸时相的哪个阶段，因此，ITV_CT的中心点不一定位于ITV_3D的几何平均位。本研究结果显示，在中下叶组的头脚方向上，ITV_CT 与ITV_3D靶区中心坐标差异较大，且差异有统计学意义，这表明位于中下叶组的肿瘤在基于常规三维CT的放疗中，采用群体化的边界扩放来补偿呼吸运动是不科学的，有可能导致脱靶和正常组织接受不必要的照射。与Britton等^[14]利用4D-CT得到的研究结果一致，在头脚方向上的位移最大，上肺病灶在头脚方向的位移小于下肺病灶，在前后和左右方向上的差异无统计学意义。ITV_4D与ITV_3D靶区中心点坐标在中下叶组的头脚方向上有均值大于1 mm的差异，这表明肿瘤在头脚方向上的运动在时间坐标上是偏空间中心的，即肿瘤运动在时间坐标上的中点与在空间坐标上的中点不一致。这为在理论上减少ITV的外放边界提供了理论支持,与Nakagawa等^[15]的研究结果一致，利用4D-CBCT可以减少ITV的外放范围。需要强调的是基于骨性标志配准的方式可能会对靶区位置差异产生一定影响^[16]，这在一定程度上可能影响本研究的结果。

不同靶区中心点位置差异可直接影响靶区间相似度及相互包含关系。本研究结果显示，若以ITV_3D为治疗靶区，可能导致全组约40%的ITV_CT接受不必要的照射；同时，在中下叶组仍有均数近12%的ITV_CT脱靶，这也再次印证了靶区中心点位置差异对肺癌放疗的巨大影响。分析原因主要包括常规CT包含的肿瘤运动信息过少^[17]和分次治疗时呼吸运动模式不同导致的靶区位置和形状改变^[18]两方面有关。ITV_4D的研究结果显示如果以ITV_3D为治疗靶区，将有均数约5%的ITV_4D受到不必要照射；相反，上叶组仅有均数约8%的ITV_4D脱靶，中下叶组有均数约11%的ITV_4D脱靶。分析原因可能与ITV_3D包含了肿瘤扫描时间段的所有运动范围，而ITV_4D为时间加权的肿瘤运动范围有关。需要指出的是，3D和4D-CBCT图像质量远差于常规CT影像^[19]，尽管本研究制定了严格的勾画标准，并由同一位放疗医师进行勾画，亦可能会产生一定误差，从而在一定程度上影响本研究的结果。

总之，肺癌尤其是中下叶肿瘤利用常规CT勾画靶区一定要确认肿瘤的运动几何平均位置，有条件的单位最好利用4D-CT进行勾画，并在治疗时利用CBCT进行位置验证。4D-CBCT包含了充分的运动信息，中位图像的获得在某种程度上可以缩小内靶区的勾画范围，为肺癌的个体化自适应放疗提供选择，尤其在中下叶意义更大。综上可见，4D-CBCT的中位图像可以缩小内靶区的勾画范围，但在临床使用过程中也需要注意到其扫描时间长以及由此带来的额外剂量和存在的技术局限性及患者可能产生的体位变化等^[20]。