同步放化疗是建立于常规放疗时代、并一直沿用至今的局部中晚期鼻咽癌标准治疗模式,但在调强适行放疗时代,化疗是否能给所有局部中晚期患者均带来的疗效获益仍然存在争议^{[1, 2]}。此外,常规放疗和调强放疗时代的研究均发现,即使同为局部中晚期病例,不同的T、N分期构成其治疗失败或死亡的风险可能相异^{[3, 4]}。本研究通过回顾性分析185例接受单纯调强放疗的局部中晚期鼻咽癌患者的临床疗效,明确调强放疗本身的实际疗效获益,并探讨采用风险分类方法评估局部中晚期鼻咽癌单纯调强放疗疗效的可行性,以期为进一步前瞻性研究设计提供依据。

1. 一般资料:2001年5月至2009年10月在中山大学肿瘤防治中心接受单纯根治性调强放疗的185例经病理确诊、无远处转移的局部中晚期鼻咽癌患者。未接受综合化疗的原因是:本组病例中Ⅲ、Ⅳ期患者均在2006年以前治疗,单纯放疗采用的标准治疗方法,放化综合治疗作为局部区域晚期(Ⅲ、Ⅳ期)鼻咽癌的标准治疗方案在国内建立于2006年;其次,还有部分Ⅲ、Ⅳ期患者未行化疗,主要是由于年龄>60岁或存在其他基础疾病不可耐受化疗或拒绝化疗;此外,Ⅱ_b期鼻咽癌在国内至今为止单纯放疗仍然是推荐治疗方案之一。全组患者治疗前均接受头颈部磁共振成像(MRI)或CT平扫+增强扫描、胸部正侧位片、腹部B超检查以及血液学生化常规检查,N3患者经胸部CT、全身骨扫描或PET/CT检查排除远处转移。全组病例KPS评分≥80;其中男性137名,女性48名,中位年龄45(13~78)岁;根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC) 2002分期标准,Ⅱ_b、Ⅲ和Ⅳ期患者分别为85、73和27例(表 1)。该回顾研究通过了医院伦理委员会论证,患者均签署了知情同意书。

表 1(Table 1)

表 1 185 例患者的一般资料

表 1 185 例患者的一般资料

2. 放射治疗:全部病例均接受单纯根治性放疗。鼻咽部和上颈部靶区接受全程调强放疗,下颈部及锁骨上靶区接受颈前半野常规放疗;调强放疗全过程参考文献［5-6］方法,包括体位固定、靶区和危及器官勾画、靶区处方剂量和危及器官限制剂量、调强放疗治疗计划计算、评价、确认和验证等。剂量体积直方图(DVH)分析显示,全部病例鼻咽大体肿瘤体积(GTVnx)的中位数为17.5 cm³(1.4~155.9 cm³),GTVnx、颈部转移淋巴结(GTVnd)、临床靶区1(CTV1)和临床靶区2(CTV2)的平均剂量均值与范围值分别为73.8 Gy(63.5~79.5 Gy)、67.6 Gy(60.9~73.9 Gy)、68.9 Gy(54.1~78.6 Gy)、61.8 Gy(38.6~77.3 Gy)。

3.病例分组方法:根据前期研究结果^{[4, 7]},并参考Lin等^[8]的分类标准,将下列常见并与治疗失败关系密切的临床因素列为高危因素:1鼻咽肿瘤体积(GTVnx)＞30 cm³;2T4N2M0;3颈部多个淋巴结转移,其中1个短径＞4 cm;4任何T,N3M0(UICC/AJCC 2002分期标准);将具有高危因素其中1项或以上的患者分为高危组,其余患者分为低危组。185例患者中,高危组59例,低危组126例(表 2)。4. 疗效评价及随访:治疗过程中每周记录肿瘤消退情况。首次疗效评估在放疗结束后1个月进行;治疗后3年内每3个月复查1次,第3~5年每半年复查1次,以后每年复查1次。每次复查均进行详细的体格检查;治疗后3个月及每年均进行血常规、生化常规、EB病毒血清学检查、胸片、腹部B超及头颈部CT/MRI检查;有远处转移指征者行胸、腹部CT/MRI以及骨扫描或全身PET/CT检查。随访时间从治疗结束日开始计算至复发、转移确诊日、死亡或最后随访的日期。

表 2(Table 2)

表 2 高、低危组病例分期分布

表 2 高、低危组病例分期分布

5. 统计学处理: 采用SPSS 16.0软件进行分析。运用Kaplan-Meier方法计算局部区域无复发生存率、无远处转移生存率和总生存率。生存率的比较采用Log-rank 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 全组生存分析:185名患者中位随访时间110.9个月(6.7~152.4个月),全组病例5年的总生存率、局部区域无复发生存率、无远处转移生存率分别为81.1%、87.6%、85.6%;10年的总生存率、局部区域无复发生存率、无远处转移生存率分别为75.2%、85.5%、83.7%。其中临床分期为Ⅱ_b、Ⅲ、Ⅳ期的患者5年总生存率分别为92.9%、76.7%、55.6%(χ²=34.052,P<0.05);T分期为T1、T2、T3和T4患者的5年无局部复发生存率分别为100%、93.4%、82.5%和72.2%(χ²=8.982,P<0.05),N分期为N0、N1、N2和N3患者的5年无远处转移生存率分别为96.1%、86.6%、68.2%和0(χ²=39.025,P<0.05)。

2. 局部和区域失败及远处转移失败:全组共有24名(13%)患者局部区域治疗失败,12例为高危组,12例为低危组。其中,鼻咽复发14例,颈部淋巴结复发9例,鼻咽+颈部淋巴结复发1例。治疗后1、2、3、4和5年内复发的患者分别占复发病例的20.8%、37.5%、62.5%、75%和87.5%,其中只有12.5%的患者在治疗后5年以上出现复发。复发的患者有17例死亡,其中10例死于肿瘤复发,6例死于肿瘤转移,1例死于鼻咽大出血。共有29例患者在治疗后发生了远处转移,其中高危组18例,低危组11例(表 3)。最常见的转移部位为骨(10例),其次为肺(4例)和肝(4例),另有11例患者为多器官转移。治疗后1、2、3、4和5年内转移的患者分别占远处转移病例的44.8%、65.5%、82.8%、86.2%和93.1%,只有2例患者在治疗后5年以上出现远处转移。29例治疗后远处转移的患者中28例死亡,其中1例死于肿瘤复发,27例死于肿瘤转移,仅1例患者长期生存。

表 3(Table 3)

表 3 两组治疗失败模式

表 3 两组治疗失败模式

3. 高、低危组生存分析:结果示于图 1。由图 1可见,高、低危组的5年总生存率、局部区域无复发生存率、无远处转移生存率分别为61%和90.5%(χ²=30.298,P<0.05)、78.3%和91.5%(χ²=6.352,P<0.05)、71.6%和92%(χ²=16.346,P<0.05)。

图 1

Fig. 1

图 1 高、低危组患者总生存率(A)、无局部区域复发生存率(B)和无远处转移生存率(C)的生存曲线比较

鼻咽癌接受单纯常规二维放疗疗效不佳,文献报道5年总生存率、局部区域无复发生存率和无远处转移率仅分别为59.0%~68.3%、60.8%~78.0%和62.3%~74.7%^{[9, 10, 11]}。本研究结果显示,局部中晚期鼻咽癌患者接受单纯调强放疗其5年的总生存率、局部区域无复发生存率、无远处转移生存率分别为81.1%、87.6%和85.6%;与单纯常规二维放疗的结果相比,局部区域控制率和总生存率明显提高,远处转移率也有所下降。其原因可能与鼻咽癌的局部区域控制率与肿瘤的照射剂量正相关^{[12, 13]},调强放疗明显改善了剂量适形度,显著提高了靶区的剂量,因而,明显减少了局部区域治疗失败;治疗后发生的远处转移往往与肿瘤的局部区域控制有一定的关系,局部区域控制率的提高,减少了因局部区域失败而导致的远处转移;局部区域控制率明显提高和远处转移率的降低,相应地提高了总生存率。

Lin等^[8]对接受二维放疗的284例局部区域晚期鼻咽癌患者划分为高危组和低危组进行了分析,满足以下标准之一者属于高危组:淋巴结直径>6 cm;锁骨上淋巴结转移;T4N2的患者(AJCC1992分期);多个颈部淋巴结转移并且其中一个淋巴结直径>4 cm。结果发现,无论是采用单纯放疗或同步放化疗,低危组患者疗效均明显优于高危组;低危组的患者同期放化疗疗效明显优于单纯二维放疗;对于高危组的患者,与单纯放疗比较,同期放化疗并无生存优势。因此,认为针对低危组病例,同步放化疗足以达到提高疗效的目的,而对于高危组病例,可能需要在同步放化疗的基础上提高治疗强度,如加用辅助化疗或诱导化疗^[14]。前期研究回顾性分析了419例接受调强放射治疗的鼻咽癌患者疗效,结果显示鼻咽肿瘤体积是影响患者无进展生存率、无远处转移生存率、疾病特异性生存率的独立预后因素,GTVnx＞30 cm³的患者预后明显更差^[7]。Su等^[4]在上述研究基础之上,进一步分析不同分期鼻咽癌患者的预后结果,显示T4N2M0以及任何T,N3M0的患者死亡风险更高。本研究对接受单纯调强放疗的局部区域晚期的鼻咽癌患者风险分类方法进行了改进,研究结果显示,低危组的5年总生存率、局部区域无复发生存率、无远处转移生存率均明显优于高危组,分别达到90.5%、91.5%和92%,与此前报道中接受调强放疗联合同期化疗的局部晚期患者各项生存指标相当^{[2, 15]}。由此可见,对于该部分病例单纯调强放疗已经可以取得满意的疗效,采用同期化疗在增加治疗不良反应的同时,是否还有疗效提高的空间,值得进一步研究。

本研究中对于高危组的患者,尽管其疗效较Lin等^[8]报道的高危组采用同期放化疗患者有所提高,但仍不理想,5年总生存率、局部区域无复发生存率、无远处转移生存率分别仅为61%、78.3%和71.0%,各项生存率均明显差于与此前报道中接受调强放疗联合同期化疗的局部晚期患者。可能是由于高危组局部肿瘤体积相对较大、N分期相对较晚(Ⅲ、Ⅳ期病例分别占高危组病例数的45.8%和44.0%,仅占低危组病例数的36.8%和0.8%),而导致局部控制率低和远处转移高。对于这部分病例,其治疗策略应该仍然以提高局部控制率和降低远处转移率为目的,因此,同步放化疗仍然是必要的。但是,是否需要在同期放化疗基础上加用诸如诱导化疗、辅助化疗、分子靶向治疗等更高强度的治疗方法,需要进一步探讨。

本研究结果显示,风险分类方法能够对局部中晚期鼻咽癌中的不同失败风险病例进行有效地区分:对于低危组患者,单纯调强放疗已经可以取得满意的疗效,而对于高危组患者,同期放化疗仍然是必要的。该风险分类方法有利于对局部晚期鼻咽癌患者的治疗策略开展有针对性的前瞻性研究。