中华放射医学与防护杂志  2015, Vol. 35 Issue (7): 505-509   PDF    
引用本文
李卓玲, 金风, 吴伟莉, 李媛媛, 龙金华, 龚修云, 陈潇潇, 毛振华. 诱导加同步时辰化疗联合调强放射治疗鼻咽癌的前瞻性随机对照研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2015, 35(7): 505-509, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2015.07.006.
诱导加同步时辰化疗联合调强放射治疗鼻咽癌的前瞻性随机对照研究
李卓玲, 金风 , 吴伟莉, 李媛媛, 龙金华, 龚修云, 陈潇潇, 毛振华    
贵阳医学院附属医院肿瘤科 贵州省肿瘤医院头颈肿瘤科, 550004
收稿日期: 2015-01-14
基金项目： 贵州省科技厅基金项目(黔科合LG字[2012]065号);贵阳市社会发展与民生科技计划项目(筑科合同[2013103]29号)
通信作者：金风,Email:jinf8865@yeah.net
[摘要]    目的 分析诱导化疗加同步时辰化疗与同步常规化疗联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的不良反应、淋巴免疫功能及疗效。方法 将60例局部晚期鼻咽癌患者采用信封法随机分组,试验组为诱导化疗加同步时辰化疗联合调强放疗,对照组为诱导化疗加同步常规化疗联合调强放疗。两组均采用2个周期多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶诱导化疗,同步化疗均采用顺铂,试验组采用时辰给药方式,对照组采用常规静脉给药方式。观察两组的不良反应、淋巴免疫功能及疗效。结果 同步放化疗期间试验组恶心(Z=2.50,P < 0.05)、呕吐(Z=3.31,P < 0.05)较对照组轻。同步放化疗后试验组CD4+/CD8+高于对照组(t=3.34,P < 0.05)。两组诱导化疗加同步放化疗的疗效差异无统计学意义(P > 0.05)。结论 在不降低疗效的情况下,时辰给药方式能减轻恶心、呕吐不良反应,改善免疫功能,有可能成为鼻咽癌一种更合理的治疗方式。
[关键词]     鼻咽癌     时辰化疗     调强放疗     同步放化疗     不良反应    
A prospective and randomized study of induction and concurrent chrono-chemotherapy combined with intensity modulated radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma
Li Zhuoling, Jin Feng , Wu Weili, Li Yuanyuan, Long Jinhua, Gong Xiuyun, Chen Xiaoxiao, Mao Zhenhua    
Department of Head and Neck Oncology, Guizhou Cancer Hospital, Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, Guiyang 550004, China
[Abstract]    Objective To evaluate the adverse reactions, immune function and clinical response of induction chemotherapy followed by concurrent chrono-chemotherapy or conventional chemotherapy with intensity modulated radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods Sixty patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomly distributed into two groups. Experimental group was induction chemotherapy followed by concurrent chrono-chemotherapy with intensity modulated radiotherapy. Control group was induction chemotherapy followed by conventional chemotherapy with intensity modulated radiotherapy. Induction chemotherapy with docetaxel and cisplatin and 5-fluorouracil of 2 cycles was used in both two groups. Two groups concurrent chemotherapy with cisplatin in different ways. Experimental group was chrono-chemotherapy, and control group was conventional chemotherapy. Two groups evaluate the adverse reactions and immune function and clinical response. Results Nausea(Z=2.50, P < 0.05) and vomiting(Z=3.31, P < 0.05) in experimental group was lighter than those in control group during concurrence chemoradiotherapy. CD4+/CD8+(t=3.34, P < 0.05) in experimental group was higher than control group after concurrence chemoradiotherapy. The curative effect of two groups was no statistically significant difference(P > 0.05) after induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy. Conclusions The concurrent chrono-chemotherapy can reduce adverse reactions of nausea and vomiting, and improve immune function without reducing the curative effect. It is possible to be a more reasonable treatment of nasopharyngeal carcinoma.
[Key words]     Nasopharyngeal carcinoma     Chrono-chemotherapy     Intensity modulated radiotherapy     Concurrence chemoradiotherapy     Adverse reaction    

鼻咽癌在我国华南地区和东南亚地区,具有种族易感性及地域聚集性[1]。放疗是鼻咽癌主要的治疗方法,同步放化疗后加或不加辅助化疗成为当前局部晚期鼻咽癌治疗的标准模式[2, 3]。有研究显示,同步放化疗的不良反应大,甚至出现了不良反应相关性死亡[4]。时辰化疗是根据人体生物节律的变化选择合适用药时机,在可以提高药物疗效的同时减少药物的不良反应[5]。本研究采用诱导化疗加同步时辰化疗联合调强放射的治疗方式,对局部晚期鼻咽癌患者进行前瞻性随机对照研究,观察其不良反应、淋巴免疫功能及疗效。

资料与方法

1.临床资料:自2013年11月至2014年9月本院收治的60例局部晚期鼻咽癌患者,采用信封法分为试验组和对照组。两组患者中位年龄分别为46.5和44岁(P > 0.05),临床特征分布见表 1。入组标准:经病理确诊的Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期的初治鼻咽癌患者(根据UICC 2010分期标准);能理解本研究并已签署知情同意书;年龄18~70岁;肝肾功能及血常规正常。排除标准:拒绝参与试验或不能签署试验知情同意书的患者;有放化疗禁忌患者;严重的内科合并症。退出标准:研究期间未按规定用药以及未能完成计划80%的患者,其中,未完成计划80%的患者不进行同步放化疗疗效分析,但纳入诱导化疗疗效、不良反应、免疫学指标统计;研究期间观察部位同时合并热疗等其他治疗者;疾病进展。本研究已通过贵州省肿瘤医院伦理委员会批准。

表 1 60例局部晚期鼻咽癌患者临床特征(例)

2.治疗方法:所有患者均采用诱导化疗+同步化疗联合调强放疗的治疗方式。两组诱导化疗均采用多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶方案,多西他赛75 mg/m2,静脉滴注,第1天;顺铂75 mg/m2,静脉滴注,第1天;5-氟尿嘧啶750 mg-1·m-2·d-1,持续静脉泵入,第1~5天(120 h)。21 d为1周期,共行2周期。

同步化疗,试验组:应用法国"Melodie"多通道编程输液泵电脑设置给药,顺铂100 mg/m2,第1天,以正弦曲线形式给药,10∶00~22∶00,高峰时间为16∶00。对照组:顺铂100 mg/m2,第1天,以常规静脉滴注方式给药。两组均以21 d为1周期,共行2~3周期。

同步放疗两组均采用调强放疗。GTVnx为鼻咽原发病灶,GTVnd为颈部转移淋巴结(包括咽后淋巴结),CTVl为高危临床靶区,CTV2为低危临床靶区,PTV为各靶体积外放3 mm作为计划靶区。原发灶剂量T1-2:GTVnx 69.96 Gy/33次,T3-4:GTVnx 73.92 Gy/33次,PTVnx和PTVnd为69.96 Gy/33次,PTV1 60.06 Gy/33次,PTV2 50.96 Gy/28次。危及器官主要勾画脑干、脊髓、颞叶、视神经、腮腺等。

3.不良反应及疗效评价:不良反应均根据2003年国际常见不良反应标准第3 版(CTCAE v 3.0)评价分级,分为1~5级。临床疗效参照2000年实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST)进行评价,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD)和进展(PD),总有效率为CR+PR。

4. 统计学处理:采用PASW Statistics 18.0软件包进行统计分析。计量资料采用x±s表示。分组治疗前后比较采用配对t检验或配对符号秩和检验;组间比较采用独立样本t检验(非正态分布或方差不齐时,采用秩和检验)。基线不等时采用协方差分析。计数资料:计算各指标的构成比及率,组间比较采用χ2检验或确切概率法。等级资料:组间比较采用秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.疗效分析:同步放化疗期间试验组及对照组各1例患者因经济因素,完成2周期诱导化疗后仅完成1周期同步化疗,未完成治疗的80%。对这2例患者进行不良反应观察,进行诱导化疗疗效分析,不进行同步放化疗疗效分析。60例患者诱导化疗结束进行疗效分析,总有效率试验组为63.3%,对照组为70.0%,差异无统计学意义(P > 0.05)。58例患者同步放化疗结束进行近期疗效分析,两组总有效率均为96.6%,差异无统计学意义(P > 0.05),见表 2。

表 2 两组同步放化疗疗效情况(例)

2.不良反应分析:由表 3可知,白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低的不良反应两组差异均无统计学意义(P > 0.05)。同步放化疗期间恶心组间比较,试验组发生率为76.7%(23/30),对照组发生率为83.4%(25/30),差异有统计学意义(Z=2.5,P < 0.05),试验组恶心反应较对照组轻。呕吐组间比较,试验组发生率为56.7%(17/30),对照组发生率为83.4%(25/30),差异有统计学意义(Z=3.31,P < 0.05),试验组呕吐反应较对照组轻。

表 3 同步放化疗两组不良反应情况(例)

3. 免疫学指标分析:由表 4可知,同步放化疗结束后CD4+/CD8+两组比较,差异有统计学意义(t=3.34,P < 0.05),提示CD4+/CD8+的均值试验组较对照组高。CD3+、CD4+、CD8+、CD16CD56+、CD19+的均值试验组虽然较对照组高,但两组比较差异均无统计学意义(P > 0.05)。

表 4 同步放化疗后两组免疫指标比较(%,x)
讨 论

正常细胞及肿瘤细胞的生长、增殖、DNA合成、药物代谢在人体内有着生物节律性[5]。时辰化疗是根据人体生物节律,选择适宜的给药时机,以提高药物的疗效,降低药物的不良反应,提高患者的耐受性[6]。顺铂所致不良反应与还原型谷胱甘肽(GSH)分泌的昼夜节律有关。GSH能够保护细胞免于氧化损伤,并参与外来物质和大多数细胞内成分的解毒过程,能逆转铂类药物的细胞毒性。GSH分泌高峰期为16∶00。顺铂的不良反应取决于血浆中游离铂的浓度,血浆蛋白结合率最高为16∶00,当血浆蛋白结合率最高而血中游离型铂最少时,不良反应最轻,因此16∶00给予顺铂不良反应最低[6, 7, 8]。Lee等[9]和Wee等[10]采用同步顺铂化疗联合放疗治疗鼻咽癌患者,因不良反应大,出现了中性粒细胞降低引起的死亡。因此,本研究期望通过选择合适的给药时机,减轻顺铂的不良反应。

李媛媛等[6]随机分为增量时间调节化疗加后三维适形放疗组(时辰组)及常规放化疗组(常规组),时辰化疗组白细胞下降、恶心呕吐、口腔炎的不良反应低于常规组。谢国丰等[7]同步放化疗随机分为时辰组和对照组,血小板减少、白细胞减少、恶心呕吐、3~4级口腔黏膜炎的发生率时辰化疗组较对照组低。陈海霞等[11]时间调节化疗诱导加同期配合IMRT,黏膜炎、皮肤反应、骨髓抑制等急性反应患者可耐受。本研究中两组患者的临床特征差异无统计学意义,提示两组具有可比性。同步放化疗期间恶心、呕吐差异有统计学意义,且试验组未出现3~4级恶心、呕吐,对照组3级恶心6.7%,3级呕吐20%,试验组恶心、呕吐反应较对照组轻,考虑恶心、呕吐不良反应减轻与时辰化疗有关。同步放化疗期间口腔黏膜炎、中性粒细胞降低、血小板降低发生率差异无统计学意义,但试验组3级反应发生率较对照组稍低,试验组不良反应可耐受。本研究结果与陈海霞等[12]、杨俊昌等[13]报道相似。

Bae等[2]用多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶方案诱导化疗及同步顺铂化疗联合常规放疗,同步放化疗结束总有效率97%。IMRT能提高放疗的剂量,减少不良反应,使鼻咽癌的局部控制率达90%以上[14, 15],本研究均采用IMRT治疗,同步放化疗结束两组总有效率均为96.6%,与Bae等[2]研究比较,总有效率相当。本研究诱导化疗及同步放化疗两组总有效率差异无统计学意义,与李媛媛等[6]、谢国丰等[7]研究相似,但诱导化疗结束总有效率试验组(63.3%)较对照组(70.0%)稍差,同步放化疗结束两组总有效率均为96.6%,试验组总有效率有上升趋势,考虑两组总有效率差异无统计学意义的原因为病例数较少。

外周血T淋巴细胞亚群的测定是反映机体细胞免疫功能较好的指标和参数,当CD3+或CD4+或CD4+/CD8+下降提示,机体处于免疫抑制状态,抗肿瘤能力下降。其中CD4+/CD8+在判断结果时相对稳定,检测更具有实用价值。刘联斌等[16]报道放疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的均值比放疗前明显降低,差异有统计学意义,表明放疗在使鼻咽癌病灶消退的同时也损伤机体的免疫功能,减弱宿主免疫细胞抗肿瘤的能力。Schroeder等[17]指出顺铂和5-氟尿嘧啶能减少淋巴细胞导致肿瘤患者短暂的免疫抑制。其对头颈部肿瘤患者进行化疗,化疗期间T细胞、B细胞、NK细胞降低,提示化疗使免疫功能受抑制。欧阳金陵[18]应用时辰化疗观察化疗前后免疫功能变化,提出时辰化疗一方面有更强的杀伤肿瘤细胞的作用,化疗后能更大程度地解除肿瘤对机体的免疫抑制;另一方面,由于其按照生物节律选择时辰用药,对淋巴系统非选择性的杀伤能力降低。两方面的共同作用使患者时辰化疗后免疫功能破坏减轻。本研究同步放化疗结束后两组CD4+/CD8+差异有统计学意义,试验组高于对照组,考虑与试验组应用时辰化疗解除肿瘤对机体的免疫抑制,并且对淋巴系统非选择性的杀伤能力降低有关。

本研究通过同步时辰化疗加放疗的方式治疗局部晚期鼻咽癌,在不降低近期疗效的同时,能减少恶心、呕吐的不良反应,能改善患者免疫功能。研究提示局部晚期鼻咽癌采用同步时辰化疗有可能较同步常规化疗成为一种更合理的治疗方式。但本研究观察时间较短,还需进一步扩大病例数,进一步延长随访时间观察不良反应及远期疗效。

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