国际放射防护委员会(ICRP)130号报告中指出,小剂量慢性连续或间断电离辐射照射后辐射致癌效应估计,尤其是100 mSv以下的慢性电离辐射致癌效应估计尚存在不确定性。作为该领域的重要研究人群之一,医用X射线工作者开展长期随访研究对明确慢性职业照射的辐射致癌效应有重要意义^[1]。全国范围的医用X射线工作者受照剂量及恶性肿瘤回顾性队列研究从1980年开始,随访时间为1950—1995年^[2]。随访结束时,整个队列的到达年龄尚不足55岁,刚刚进入癌症的高发年龄阶段,相比其他国家的类似队列,这一队列的随访尚不完整。江苏省一个省份的样本量占整个随访队列的14%,其随访结束时间为1996年,并单独发表了随访研究结果^[3]。这一亚组样本量较大,随访工作基础好,有较完整的随访数据库与纸质档案。本研究在前4次队列随访研究的基础上又开展了江苏省第5次该队列的随访。现将江苏省医用X射线工作者队列随访研究第5次随访(1997—2011年)的结果报道如下。

1. 调查对象:根据江苏省第4次随访的放射组和对照组的全部人员名单,选取江苏省13个市1950—1980年间在医院放射科工作的医用诊断X射线工作者且于1997年1月1日健在的3 668人作为照射组,选择医院同时期未从事过放射工作的内科、五官科等其他科室医务人员健在的3 420人作为对照组。本阶段江苏队列调查成员共7 088人。

2. 调查方法:本阶段随访时间为1997年1月1日到2011年6月30日。参考既往该队列的回顾性队列研究随访方法,并结合现在的具体情况,制定本次随访的现场工作方案,组织各市疾病预防控制中心有关人员进行培训,讲解随访工作方案和注意事项。省疾病预防控制中心任务组,依据上个阶段的随访数据库,核实并向各地疾病预防控制中心下发随访名单,统一印制了《江苏省第五次医用诊断X射线工作者肿瘤流行病学调查表》、《医用X射线工作者射线接触史调查表》、《肿瘤发病或死亡人员登记卡》等7个调查用表。各市疾病预防控制中心工作人员到被调查医院的放射科以及医务科、人事科或院办公室调查,通过档案并积极发挥关键队列成员的作用,依靠当年主要调查人员,充分利用同龄离退休人员搜集有关信息,通过医院的档案、电话询问、入户调查等方式,对列入调查名单中的全部人员按调查表所列栏目逐人逐项调查和核实,记录新确诊的恶性肿瘤,调查死亡者的死因,记录调查对象的调离情况。

利用肿瘤发病或死亡人员登记卡分别记录诊断为恶性肿瘤的队列成员的诊断医院、诊断日期、诊断依据,将恶性肿瘤的诊断依据分为病理、细胞学、骨髓片;X射线、扫描、超声波、内窥镜、生化检查、手术;临床体征及症状;死后推断等4级,恶性肿瘤的疾病分类按ICD-10编码;明确记录随访时死亡队列成员的死亡日期、死亡年龄、根本死因,死因分类同样按ICD-10编码。

对个别完成情况包括随访进度不理想的地区,由国家和省疾病预防控制中心任务组工作人员到现场复核,推进随访进度,并提高随访数据质量。对于调离本地区的队列成员,省疾病预防控制中心另行安排由转入地区的疾病预防控制中心继续负责完成随访。全部调查的原始调查表统一移交至省疾病预防控制中心存档。

3. 随访数据的统计分析:由各地按照统一设计的Epidata录入随访数据、肿瘤发病和死亡调查等数据,任务组负责对数据进行清理和复核,必要时,核对原始调查表或向调查人员核对。以1997年1月1日为本次随访的起始时间,随访结束日期为2011年6月30日。以min(恶性肿瘤首次确诊日期、死亡日期、失访日期、2011年6月30日)作为对象的退出队列的时间。失访对象的失访时间不明确者,统一为随访期间(1997年1月1日—2011年6月30日)的中位数日期2004年3月31日,月份和日期不详者以6月30日计,月份详细日期不详者以15日计。采用Epicure(Hirosoft International Corp.)的Datab计算分组的人年数据,利用以下模型e^{αsex+βage+γexposed}计算,式中,sex为性别,age为到达年龄,exposed为队列成员的照射分组,照射组取值为1,对照组为0。采用AMFIT估算照射组恶性肿瘤的发病相对危险(RR)及其95%CI,一般采用模型参数的LRT检验,P值为双侧P值。如果95%置信区间的可信下限＞1,则照射组与对照组恶性肿瘤发病率之间的差异有统计学意义。

1. 队列随访基本情况:通过对1997年1月1日至2011年6月30日期间的回顾性随访,江苏队列随访调查7 088人,其中照射组3 668人,对照组3 420人;累计失访446例,其中照射组失访216人,对照组失访230人,队列成员失访率为5.79%,满足队列研究调查失访率不应超过10%的要求^[4]。两组的失访率经χ²检验,差异无统计学意义。队列成员失访原因主要为查无此人(120例)、死亡多年(19例)、调离外地(89例)、无法联系(151例)。两组观察到的恶性肿瘤发病人数分别为253、188例,全死因的死亡人数分别为344、331例。

2. 人年以及分布:本阶段队列成员累计观察94 651.2人年,照射组与对照组的人年数分别为49 231.8和45 419.4,照射组和对照组按照性别、到达年龄、开始工作年代等计算的人年和病例数分布情况详见表 1。年龄方面,截至2011年6月30日,江苏队列照射组的平均年龄为(66.80±8.25)岁,对照组平均年龄为(70.59±8.34)岁。性别方面,照射组男性3 062人,构成比为83.48%;对照组男性2 337人,构成比为68.33%。开始工作年龄方面,照射组开始工作的平均年龄为26.91岁,对照组开始工作的平均年龄为23.35岁。

表 1(Table 1)

表 1 江苏省医用X射线工作者照射组与对照组的累计人年、恶性肿瘤发病数的分布(1997—2011年)

表 1 江苏省医用X射线工作者照射组与对照组的累计人年、恶性肿瘤发病数的分布(1997—2011年)

3. 恶性肿瘤发病、死因及其诊断分级情况:本阶段江苏队列成员恶性肿瘤发病441例,照射组恶性肿瘤发病253例,对照组188例;男性381例,女性60例。恶性肿瘤中白血病发病7例,照射组为4例,对照组为3例。实体癌发病434例,照射组为249例,对照组为185例。恶性肿瘤诊断分级依据主要以病理、细胞、手术为主,该阶段62.76%的恶性肿瘤患者经病理、细胞和手术等手段确认,恶性肿瘤诊断原因不详者在照射组为41例,在对照组为15例。死亡者中其诊断依据为病理、临床+理化检验、临床等的构成比分别为24.76%、25.72%和22.70%。死因诊断依据不详的队列成员构成比为19.81%,照射组为36例,对照组为26例。

整个队列成员的前10位恶性肿瘤依次是肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、结肠癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌、淋巴癌,占全部恶性肿瘤的81.63%。照射组和对照组的构成比显著不同(χ²=16.97,P＜0.05)。与电离辐射关系较为密切的肿瘤中女性乳腺癌为第9位,白血病为第13位,甲状腺癌为第17位(表 2)。照射组和对照组的食管癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发病顺位存在很大差别。

表 2(Table 2)

表 2 江苏省医用X射线工作者队列随访研究恶性肿瘤前10位发病顺位构成情况(1997—2011年)

表 2 江苏省医用X射线工作者队列随访研究恶性肿瘤前10位发病顺位构成情况(1997—2011年)

4. 主要肿瘤发病的相对风险:考虑到年龄、性别是最主要的癌症风险或混杂因素,在计算主要肿瘤的发病相对风险时,对性别和到达年龄做了调整。调整后相对于从事非放射职业的对照组的医务人员,从事医用X射线工作的照射组的主要肿瘤发病风险显著升高。全部恶性肿瘤的RR为1.44(95%CI:1.18~1.75);实体癌RR为1.44(95% CI:1.18~1.75);风险显著增加的还有肺癌和食管癌,其RR值分别为1.95(95%CI:1.30~2.92)和3.04(95%CI:1.20~7.70)。因为例数很少,白血病的发病风险增加,但尚不显著,RR为1.57(95%CI:0.33~7.39)。此外,淋巴癌、鼻咽癌、垂体癌和甲状腺癌等恶性肿瘤在照射组RR也较高,但与对照组比较,差异无统计学意义(表 3)。此外,乳腺癌RR为0.46(95%CI:0.13~1.72),其中女性乳腺癌RR为0.33(95%CI:0.07~1.71)。

表 3(Table 3)

表 3 江苏省医用X射线工作者队列照射组主要恶性肿瘤发病数、RR及95%CI(1997—2011年)

表 3 江苏省医用X射线工作者队列照射组主要恶性肿瘤发病数、RR及95%CI(1997—2011年)

5. 其他修正或混杂因素的作用:考虑到开始接受照射时的年龄(相当于开始放射工作时的年龄)对甲状腺、乳腺、白血病等肿瘤而言,可能是一个显著的效应修正因素,早期参加工作的放射工作人员因为当时防护条件差,所以受照剂量可能大一些。选择照射组癌症发病风险显著升高的实体癌、肺癌、食管癌,分析开始放射工作时年龄、参加放射工作年代等因素以分析其对发病风险的影响,可能与随访样本量偏小有关,未发现其对发病风险有显著的修正作用(表 4)。因为白血病的发病例数太少(7例),未列出。

表 4(Table 4)

表 4 江苏省医用X射线工作者队列照射组参加工作年龄/参加工作年代与辐射致癌的关系(1997—2011年)

表 4 江苏省医用X射线工作者队列照射组参加工作年龄/参加工作年代与辐射致癌的关系(1997—2011年)

本研究是江苏省第5次医用X射线队列随访研究的1997—2011年的阶段性结果,采用回顾性队列研究方法对7 000余人的队列补充观察了13.5年,累计94 651.2人年,观察到441例恶性肿瘤发病,发现恶性肿瘤主要是肺癌和食管癌等发病风险显著高于对照组,白血病的风险增加,但不够显著。

国内外多个研究发现,早期医用X射线工作者的白血病和其他癌症的风险显著增加。Yoshinaga等^[5]和Linet等^[6]对既往研究进行了综述分析表明,医用X射线工作者的白血病(除慢性淋巴细胞性白血病)发病风险显著高于对照人群;不过,职业受照人群皮肤癌、女性乳腺癌以及其他实体癌的发病风险仍未确定。本研究结果与王继先等^[7]报道的全国医用X射线工作者1959—1995年的结果和余宁乐等^[3]报道的同一队列1950—1996年结果基本一致。与前一阶段比较,本阶段的肺癌风险显著增加(RR=1.95 vs. 1.57),可能在男性吸烟的效应已经显现。

本随访研究可能存在着一些局限性。首先,作为一个队列研究的亚组的继续随访研究,样本量显然需要进一步扩大。任务组正在计划将本阶段1997—2011年的随访数据与既往报道的1950—1996年阶段的随访数据进行合并分析,人年数将为310 006人年,癌症例数为753例。

其次,本研究没有计算队列成员所接受的职业照射导致的癌症的超额相对风险。实际上,任务组已经完成并报道了这一队列的每一个成员基于调查获得的工作负荷和防护情况等信息估计的终生累积剂量^[8]。在合并分析的基础上,任务组将计算并报道主要癌症的超额相对危险(ERR)。这将是我国医用X射线工作人员首次报道ERR。

本阶段报告的实体癌的发病风险RR为1.44(95%CI:1.18~1.75),高于既往王继先等^[7]报道的RR为1.2(95%CI:1.1~1.3)。可以从多方面进行解释,首先,确实照射组接受了较大剂量的照射,辐射致癌效应表现了出来。张良安等^[9]报道我国医用诊断X射线工作者的个人累积剂量人群平均值为551 mGy,且主要是早年特别是20世纪70年代之前的结果,随着后来开展辐射防护工作,特别是近年来普遍采用隔室操作,从事常规放射学的放射工作人员的附加剂量已经很小。全国范围医用诊断X射线工作者(截至1996年)早期队列平均累积剂量为758 mGy,中期队列平均累积剂量为279 mGy,近期队列的平均累积剂量为82 mGy^[10]。徐小三等^[8]报道,江苏队列成员照射组的累积胸前皮肤剂量经修正后平均为75 mGy,大约50%以上的工作人员的累积剂量<20 mSv。如果用未经修正的结果,剂量数值要高5~6倍。据此,有可能这一队列的部分成员可能在职业活动中接受了较大的累积剂量照射。目前,根据日本原爆幸存者随访研究,ERR/Gy为0.47(90%CI:0.40~0.54)^[11],即使不考虑剂量和剂量率效应因子(dose and dose effective factor,DDREF),预计本研究队列的成员剂量要到达1 Gy,其RR才有可能到达1.5左右,这似乎不太现实。其次,个别市的随访存在这样或那样的问题,导致其RR畸高。考虑到整个随访工作是由13个市疾病预防控制中心分别完成的,本研究计算了每个市照射组相对于各自的对照组全部肿瘤(和全部死因)发病的RR,13个城市中4个城市的全部癌症的RR≥2。同时,4个城市的放射组的失访率为7.5%(69/914),与其余9个城市的放射组失访率为5.3%(147/2 754)相比也明显增高(χ²=6.06,P＜0.05)。因此,考虑去掉这4个城市的随访数据,重新计算了队列成员恶性肿瘤的发病风险,RR=1.17,95%CI:0.94~1.46,发病风险显著升高的癌症仅有肺癌,RR=1.66,95%CI:1.07~2.58。其他风险升高的癌症还有淋巴瘤、食管癌、甲状腺癌等,但与对照组比较,差异均无统计学意义。这一结果似乎更为合理。当然,也有可能,因为机器防护和工作量等原因,这4个城市的队列成员受到了较大剂量的照射。

本研究缺乏个人的吸烟等重要混杂因素的数据,无法对癌症相关的重要混杂因素进行分析。作为弥补,本研究比较了照射组与对照组去除肺癌前后的实体癌的发病风险,分别为1.44(95%CI:1.18~1.75)和1.32(95%CI:1.06~1.65),说明在排除吸烟因素后照射组恶性肿瘤的发病风险仍具有统计学意义,提示照射组恶性肿瘤发病风险差异存在统计学意义,并非完全由吸烟等混杂因素决定。即使去除4个城市的随访数据,照射组肺癌的发病风险(RR=1.66,95%CI:1.07~2.58)较前 4次随访调查肺癌的发病危险(RR=0.5,95%CI:0.23~1.03)仍显著提高。这显示,同为男性,放射科工作人员的吸烟率可能还是高于非放射科的医护人员。中国疾病预防控制中心调查,目前我国男性吸烟率53.3%,女性2.5%^[12]。本阶段分析显示队列已经达到癌症高发年龄,吸烟的效应已经充分表达,根据余宁乐等^{[3, 13]}报道,1950—1996年阶段,与对照组比较,肺癌的RR=0.5,95%CI:0.23~1.03。但也不能完全排除辐射致肺癌效应或吸烟与外照射之间的交互作用^[14]。遗憾的是,因为缺乏个体的吸烟信息,无法更进一步分析。

放射工作人员的食管癌风险增加需要高度重视。本次随访的分析显示,医院放射工作人员的食管癌风险高于同医院的非放射科工作人员。这可能与放射组的男性吸烟率、饮酒率等较高有关,但也可能有更为复杂的原因。日本对医用X射线工作者的队列研究和阳江高本底地区对食管癌死亡的分析都发现,受到小剂量照射人员的食管癌风险增加^{[5, 15]}。这方面需要更为深入的研究,可以考虑开展病例对照等研究。

本研究是在新的形势下,对20世纪80年代开展放射流行病学队列研究的继续。20世纪70—80年代,我国陆续开展了广东阳江高本底地区居民健康队列研究、铀矿工队列研究、云锡矿工高氡暴露队列研究,因为重视和投入不足,这些队列研究基本都已经终止。本研究证明,队列研究持续不断的随访和更为精确的剂量估计可以提供更新的、更坚实可靠的辐射致癌风险估计。

志谢 本次流行病学调查得到了江苏省常州、淮安、连云港、南京、南通、苏州、宿迁、泰州、无锡、徐州、盐城、扬州、镇江13个市疾病预防控制中心领导和工作人员的大力支持,在此对领导的积极协调以及工作人员的辛勤工作深表感谢