电离辐射是最常见的物理致癌因素之一。辐射致癌是人类接受低剂量照射引起的唯一得到确认的致命性健康危害,是确定人类辐射防护剂量限值的重要指标^[1]。对辐射与癌症关系的研究一直是国内外肿瘤学、放射生物学、辐射防护学和流行病学研究的重点^{[2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]},而鉴于辐射致癌的随机性效应,人们一直在探讨辐照剂量与辐射致癌的关系。

1981年由国家原卫生部委托中国医学科学院放射医学研究所牵头开展了医用X射线工作者肿瘤队列研究,该项研究先后于1981、1986、1991、1996进行4次随访调查。江苏省作为协作负责单位全程参与了前4次的随访调查。由于本省队列具有较大样本,随访基线数据良好,因此,在前4次研究的基础上,依托中国疾病预防控制中心辐射防护与核安全医学所卫生行业科研专项,于2011年开展了江苏省第5次医用X射线工作者肿瘤队列研究流行病学调查,并对整个队列1950—2011年期间的调查随访结果进行分析。

1. 调查对象:选取江苏省境内1950—1980年间在医院放射科工作的医用X射线工作者为放射组,共计3 961人;同一医院同时期未从事过放射工作的内科、五官科、儿科等医务人员为对照组,共计3 742人,形成调查队列。

2. 调查方法:根据全国统一方案,采用回顾性和前瞻性队列相结合的研究方法。首次队列随访调查于1981年开展,从各医院人事部门获取被调查科室1950年1月1日至1980年12月31日期间的工作人员名单,对所列人员进行面询填表调查,并对已调离、离退休及死亡人员予以追踪随访。分别于1986、1991、1996以及2011年先后进行了4次随访。每次随访均以1981年调查名单为准,走访医院医务、人事及被调查者所在科室,登记被调查者随访期限内工作调动、离退休、恶性肿瘤和死亡情况。新患肿瘤者和死亡者均需填写肿瘤死亡登记卡。每次随访,均对前一次的调查结果进行核查和校正。

3. 结局终点确定:随访截止日期为2011年6月30日。以首次诊断恶性肿瘤为结局终点,肿瘤分类按ICD10编码,对诊断为恶性肿瘤者要求有明确的诊断医院、诊断日期或诊断依据。诊断依据分为4级,其中病理、细胞、手术等为1级诊断依据;X射线、CT、超声波等为2级诊断依据;临床体征及症状为3级诊断依据;死后推断为4级诊断依据。

4. 数据处理及分析:核查现场资料,建立数据库,运用Epidata 3.10软件进行数据录入。基本项内容包括组别、性别、人员编码、出生日期、参加工作年份、调离年份及其原因,后者包括退休留用与否、调动后从事本专业与否。肿瘤项包括诊断时间、肿瘤名称、诊断级别。死亡项包括死亡时间及死亡原因。对数据库进行校核确证,分别校核人数、性别、出生日期、参加工作年份、诊断年份、死亡年份、进入队列年份、出队列年份、变动年份、变动原因、肿瘤人数、ICD码、死亡人数及原因。用Epicure(Hirosoft International Corp. 1988—1992)软件中Datab程序计算人年数,1950年前参加工作者进入队列日期为1950年1月1日,其他人员为参加工作当年6月15日;出队列日期分别为现存者:2011年6月30日,死亡者:死亡当年6月15日,癌症患者:癌症诊断当年6月15日。资料分析分别采用SAS 9.3、Stata 13.0软件,分析方法包括计数资料的描述性分析。考虑到放射科医师多以男性为主,年龄层次和参加工作时间可能存在差异,故通过调整随访年代、年龄、年龄的平方、性别、开始放射工作年龄和开始放射工作年代等基本因素,采用Poisson回归模型,分析计算恶性肿瘤相对危险度。选取AMFIT模块估算照射组恶性肿瘤的发病相对危险(RR),一般采用模型参数的LRT检验,P值为双侧P值。具体模型为e^{αsex+βage+γexposed[9]},式中,sex为性别,age为到达年龄,exposed为队列成员的放射分组(放射组取值为1,对照组为0)。α、β和γ分别为模块中所关心的参数,对LSS实体癌发病率数据进行回归分析,可得到参数最佳估计值。如果95%置信区间的可信下限＞1,则照射组与对照组恶性肿瘤发病率之间的差异有统计学意义。

1. 队列基本情况:从1950年1月1日到2011年6月30日,队列完成随访7 703人,其中放射组3 961人,对照组3 742人,总体观察人年数为315 309人年。累计失访533例,其中照射组失访259人,对照组失访274人,队列成员失访率为6.92%,满足队列研究调查失访率不应超过10%的要求^[10]。两组的失访率经χ²检验,差异无统计学意义。队列成员失访原因主要为查无此人(120例)、死亡多年(19例)、调离外地(89例)、无法联系(151例)。整个队列平均年龄为(69.4±9.3)岁,平均参加工作年龄为(25.4±6.0)岁。放射组56%的人于20世纪70年代参加工作,而对照组47%的人于60年代参加工作。江苏省医用X射线工作者队列基本情况见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 1950—2011年江苏省医用X射线工作者的队列基本情况

表 1 1950—2011年江苏省医用X射线工作者的队列基本情况

2. 队列肿瘤及死亡情况:结果列于表 2。由表 2可知,整个队列7 703人中,1950—2011年期间肿瘤患者共计819人(恶性肿瘤771人),其中放射组肿瘤患者444人(恶性肿瘤415人),对照组375人(恶性肿瘤356人)。

表 2(Table 2)

表 2 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列的肿瘤发生和死亡情况

表 2 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列的肿瘤发生和死亡情况

对诊断为恶性肿瘤者,要求有明确的诊断医院、诊断日期或诊断依据。部分恶性肿瘤者诊断依据分级情况见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列的恶性肿瘤诊断依据分级

表 3 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列的恶性肿瘤诊断依据分级

针对恶性肿瘤发生情况,结合恶性肿瘤统计码(ICD10),对整个队列1950—2011年期间发生的主要恶性肿瘤情况进行了分析,列于表 4。由表 4可知,整个队列成员的前10位恶性肿瘤依次是肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌、直肠癌、白血病和鼻咽癌,占全部恶性肿瘤的82.62%。与电离辐射关系较为密切的肿瘤中女性乳腺癌为第7位,白血病为第9位,甲状腺癌为第14位。放射组和对照组的食管癌、胰腺癌、乳腺癌等主要恶性肿瘤的发病顺位存在一定差别。

表 4(Table 4)

表 4 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列恶性肿瘤发生情况

表 4 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列恶性肿瘤发生情况

针对总发生例数超过10例的恶性肿瘤,通过调整随访年代、年龄、年龄的平方、性别、开始放射工作的年龄以及开始放射工作的年代等因素,采用Poisson回归模型,对主要恶性肿瘤相对危险度(RR)进行分析,结果列于表 5。由表 5可知,相对于对照组,放射组罹患肺癌、实体癌和恶性肿瘤的相对危险度显著提高(RR=1.45、1.31、1.33,95%CI:1.00~2.09、1.11~1.55、1.13~1.57)。

表 5(Table 5)

表 5 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列主要恶性肿瘤相对危险度(RR)

表 5 1950—2011年江苏省医用X射线工作者队列主要恶性肿瘤相对危险度(RR)

除肺癌以外,放射组罹患其他种类恶性肿瘤的相对危险度均大于1,但差异无统计学意义。其中,食管癌、乳腺癌、白血病以及淋巴癌(RR=1.45、1.87、2.14、2.32)4种恶性肿瘤风险增加的趋势更加显著。

3. 对开始放射工作年龄和参加放射工作年代等因素的分层分析:考虑到开始接受照射时的年龄(相当于开始放射工作时的年龄)对甲状腺、乳腺、白血病等肿瘤而言,可能是一个显著的效应修正因素,此外,早期参加工作的放射工作人员因为当时防护条件差,所以受照剂量也可能相对较大,因此,选择放射组肿瘤发病风险显著升高的实体癌和肺癌,对开始放射工作时年龄以及参加放射工作年代等因素进行分层分析,探究其对发病风险的影响。

对不同参加工作年龄者主要恶性肿瘤发生情况的分层分析结果见表 6。从表 6可以看出,放射组参加工作年龄15~18岁组罹患肺癌的风险高于对照组(RR=3.21,95%CI:1.25~8.28),而25~29岁组参加工作的放射组罹患实体癌和全癌的风险均高于对照组(实体癌RR=1.40,95%CI:1.06~1.85;全癌RR=1.40,95%CI:1.07~1.85)。

表 6(Table 6)

表 6 放射组不同参加工作年龄者主要恶性肿瘤发生数及相对危险度(RR)

表 6 放射组不同参加工作年龄者主要恶性肿瘤发生数及相对危险度(RR)

对不同参加放射工作年份者主要恶性肿瘤发生情况的分层分析结果见表 7。从表 7可以看出,1950—1969年间参加工作的放射组罹患肺癌、实体癌以及全癌的风险均高于对照组(肺癌RR=1.62,95%CI:1.05~2.50;实体癌RR=1.28,95%CI:1.05~1.67;全癌RR=1.30,95%CI:1.07~1.59)。此外,1970年以后参加工作的放射组实体癌以及全癌的风险均高于对照组(实体癌RR=1.58,95%CI:1.12~2.24;全癌RR=1.60,95%CI:1.13~2.25)。

表 7(Table 7)

表 7 放射组不同参加工作年份者主要恶性肿瘤发生数及相对危险度(RR)

表 7 放射组不同参加工作年份者主要恶性肿瘤发生数及相对危险度(RR)

医用X射线工作者属于小剂量、低剂量率、长期照射的职业照射人群,该人群相对稳定,文化素质较高,属于最大的放射职业人群。我国医用X射线工作者个人累积剂量的人群平均值为33 mGy,其80%以上的人员剂量范围在2~80 mGy^[11]。

国外针对职业人群辐射致癌效应的流行病学研究已有报道,如Cardis等^[12]对15个国家核电站有外照射个人剂量监测的工作人员进行的回顾队列研究认为,职业照射可能增加癌症发病风险。Howe等^[13]对美国15家核电站工作人员开展的1979—1997年间死因调查随访研究,尽管发现辐射剂量与动脉粥样硬化引起的心脏疾病之间存在显著关联,但由于队列随访时的平均年龄只达到45岁,故未能发现该职业人群癌症死亡率显著升高。

Yoshinaga等^[14]对日本等6个国家超过270 000人的8个队列研究综合分析,发现1950年前从业的放射工作人员接受剂量较大,白血病危险增加,并且与工作时间有关。说明早期放射工作者职业照射与白血病危险增加可能有关。Chobanova等^[15]对保加利亚医用X射线工作者和其他医务人员进行回顾性研究,也发现医用X射线工作者的癌症尤其是乳腺癌的发病率增高。然而,这些研究大都通过调查队列成员死亡情况来进行肿瘤死亡率的分析,所采用的对照人群多为本国公众、工人或是专业人员,或者研究开展时队列成员年龄偏低,未达到肿瘤高发阶段。

我国医用X射线工作者受照剂量及恶性肿瘤回顾性队列研究至今已30年,资料分4个阶段(1950—1980,—1985,—1990和—1995)搜集并报告结果,其中,江苏省调查对象数量占整个随访队列的14%。对近30年的数据进行分析,对肿瘤的发生情况进行记录,进而得到肿瘤的发生率。研究对照则选择同医院、同时期的非放射工作医务人员,具有较好的可比性。Wang等^[7]对该队列人群24个省市1950—1995年间在职的27 011名医用X射线工作者和25 782名其他科医务人员的恶性肿瘤发病资料进行分析,结果显示,X射线工作者恶性肿瘤发病率明显高于对照人员,放射组恶性肿瘤的相对危险度(RR)为1.2(95%CI:1.1~1.3)。余宁乐等^[8]也对江苏省该职业人群队列成员前4次随访调查的恶性肿瘤发生情况进行了分析,结果发现,放射组恶性肿瘤RR为1.2(95%CI:0.95~1.59),其中乳腺癌的发病率显著增高(RR=3.3,95%CI:1.39~8.07),实体癌及白血病RR分别为1.2(95%CI:0.91~1.54)和2.6(95%CI:0.78~9.24)。2011年,江苏省对该队列进行了第5次随访调查,并对1950—2011年期间队列成员的恶性肿瘤发生情况进行汇总分析。

本调查中,由于放射科医师以男性为主,造成观察队列中男性与女性人数比为3.29∶1,观察人年数之比为3.21∶1。我国影像诊断在20世纪70年代后得以迅速发展,因此,放射组56%的人于70年代参加工作,而对照组同期仅有16%的人参加工作(对照组47%的人于60年代参加工作),造成放射组观察人年数(149 089)低于对照组(166 220)。此外,80年代以前放射工作人员多为普通医生转行,参加工作年龄与对照组相比偏大,放射组为(27.1±6.4)岁,对照组为(23.6±5.0)岁,由此造成两组性别、年龄和参加工作年龄等分布的差异,在对该队列危险评价时给予了充分的考虑。

整个队列7 703人中,1950年至2011年期间恶性肿瘤771人,其中放射组肿瘤患者415人,对照组356人。实体癌和全部恶性肿瘤的相对危险度RR分别为1.31(95%CI:1.11~1.55)和1.33(95%CI:1.13~1.57)。此结果与Wang等^[7]和余宁乐等^[8]的前4次随访队列调查结果趋势一致。随着队列成员年龄的增长(该队列第4次调查时平均年龄为52.9岁,本次调查平均年龄为69.4岁),观察时间的延长以及观察人年数的增加(该队列第4次调查时总观察人年数为215 355,本次调查总观察人年数为315 309),队列成员大都达到肿瘤高发年龄,罹患肿瘤的相对风险会有一定程度的上升。

本调查发现,相对于对照组,放射组罹患肺癌的相对危险度显著提高,此结果与Wang等^[7]此前调查结果趋势一致。进一步分层分析结果显示,低龄参加放射工作者以及1950年后参加放射工作者肺癌相对危险度均明显提高,这一现象在实体癌和全癌的分层分析中也有所体现。由此提示,职业照射因素与肿瘤效应之间可能存在时间效应。随着受照剂量的不断累积,越早参加放射工作者,可能越容易罹患肺癌。此外,1950年后,尤其是70年代,我国影像诊断发展迅速,但防护条件相对较差,在这一期间参加放射工作者,所受的职业照射剂量也相对较高,进而可能增加了肺癌的发生风险。江苏省前4次调查未能得出这一结论,这可能与肺癌的发病潜伏期较长(发病高峰年龄为70~75岁^[16]),前4次调查并未达到肺癌高发年龄有关。

本调查同时发现,除肺癌以外,放射组罹患其他种类恶性肿瘤的相对危险度均>1,尽管未能发现罹患这些恶性肿瘤的相对危险度有统计学意义,但RR值大于1提示存在风险增加的趋势。其中,食管癌、乳腺癌、白血病以及淋巴癌4种恶性肿瘤风险增加的趋势更加明显,这一结果与Wang等^[7]此前调查结果趋势一致,提示这几种恶性肿瘤在今后的研究中值得关注。

需要指出的是,余宁乐等^[8]此前的队列调查,并未发现放射组罹患食管癌相对风险增加的趋势(RR=0.8),这可能与食管癌的发病潜伏期较长(发病高峰年龄为70~80岁^[17]),本阶段调查人群已进入癌症高发期有关。而相对于此前较高的乳腺癌发病风险(RR=3.3,95%CI:1.39~8.07),在本研究中有所降低,且差异无统计学意义(RR=1.87,95%CI:0.91~3.84)。我国女性乳腺癌患者发病高峰年龄为50~54岁^[18],此阶段调查时已达发病高峰,此后的第5次随访调查,乳腺癌发生数显著降低,进而可能导致发病风险较此前结果有所降低。

本随访研究同样存在着一定的局限性。由于缺乏个人生活习惯(如吸烟和饮酒等)重要混杂因素的数据,无法对癌症相关的重要混杂因素进行分析。研究表明,江苏省三级甲等医院医护人员中,男性吸烟率和饮酒率显著高于女性,而医技人员(主要为放射工作人员)吸烟率和饮酒率显著高于非放射科的医护人员^[19]。尽管尚未能对这些混杂因素进行进一步的分析,但鉴于本队列已经达到癌症高发年龄,吸烟及饮酒的效应已经充分表达,故不能完全排除辐射致癌效应或吸烟、饮酒与外照射之间的交互作用。混杂因素的调查和分析将是下一步研究的重点内容之一。

综上,本研究发现,江苏省医用X射线工作者罹患肺癌、实体癌以及全癌的相对危险度显著提高,进一步扩大观察范围和延长观察时间,增加个人剂量估计和剂量-效应分析对辐射致癌流行病学研究显得尤为重要。辐射效应致肺癌、食管癌、乳腺癌和白血病的发生机制,以及辐射与其他环境、遗传等相关致癌因素交互作用的研究,亟待深入展开。

志谢 本研究的现场流行病学调查工作由江苏省13个辖市疾病预防控制中心协助完成,特此感谢