低级别脑胶质瘤(low-garde glioma，LGG)是指世界卫生组织(WHO)病理分级为Ⅰ级或Ⅱ级的脑胶质瘤，约占所有原发脑肿瘤的15%。Ⅰ级胶质瘤偏向于良性，可通过完整的手术切除得到治愈，通常发生于儿童，不同于Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤(通常发生于成人)。Ⅱ级胶质瘤发病率最高的年龄段为35～44岁，在男性中更常见，中位生存时间大约为5～10年。5、10、15和20年的累积生存率分别为59.9%、42.6%、31.9%和26.0%^{[ 1,2 ]}。低级别胶质瘤虽然生长缓慢，但是复发率高。最终79%会转化为高级别胶质瘤，目前提倡早期治疗干预。早期扩大切除以及术后放疗仍然是主要的治疗方法^{[ 3 ]}。低级别胶质瘤患者的生存时间长，如果发生认知功能障碍会对患者的生活质量产生严重的影响^{[ 4 ]}。放疗是否会导致低级别胶质瘤患者出现认知功能障碍，仍然存在争议。现将放疗对于低级别胶质瘤患者认知功能的影响进行综述。

一、 认知功能的影响因素及评价方法

1.认知功能的影响因素：认知功能障碍的发生受多种因素的影响，包括肿瘤自身的特点(如病灶的大小、位置和进展速度)，肿瘤相关的癫痫发作，治疗因素(如手术、放疗、化疗、激素，以及抗癫痫治疗)，以及心理困扰等，而且通常是由于多种因素共同作用引起的^{[ 5,6 ]}。此外，一个常被忽视的影响因素是成人脑部放疗后内分泌功能的异常。虽然只有很少的研究针对内分泌进行研究，但是已有研究结果表明，下丘脑-垂体轴损伤、肾上腺激素分泌不足、甲状腺和生长激素不足会引起成人认知功能障碍^{[ 7 ]}。

2. 认知功能的评价方法：近年来，关于脑胶质瘤方面的临床研究一般会纳入认知功能测试作为研究终点^{[ 8,9 ]}。对于认知功能障碍筛查的常用量表主要有简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)等。MMSE是国内外应用最广泛的认知筛查量表，但只适合有严重认知功能障碍的患者，对于记忆力和执行能力障碍的检测能力很弱。MoCA量表的筛查灵敏度超过MMSE，包括注意力和集中、执行功能、记忆力、语言能力、视空间、抽象思维、计算以及定向力。对于认知功能具体某一领域的评价需要更有针对性的量表^{[ 10,11 ]}。

二、放疗对于低级别胶质瘤患者认知功能影响的临床研究

放疗是治疗低级别胶质瘤的重要方法之一，虽然放疗可以改善因疾病进展引起的认知障碍，但治疗本身也可能会引起认知功能的损伤。

在1994—2007年间有4篇关于放疗对低级别胶质瘤患者认知功能影响的回顾性研究，其中有3篇认为放疗会对认知功能产生影响^{[ 12,13,14,15 ]}。回顾性研究不能很好地排除肿瘤自身以及其他治疗方法对于认知功能的影响，随着放疗技术的发展，少有研究认为放疗会引起认知功能下降^{[ 16,17,18,19,20,21,22,23 ]}。多数研究认为放疗并不会引起认知功能下降，或者并非引起认知功能障碍的主要因素。虽然仅有1篇前瞻性研究认为放疗会对认知功能产生不利影响，但是值得注意的是该研究的随访时间超过10年，而其他研究的随访时间多为5年。该研究在中期发表的研究结果中也没有发现放疗组患者的认知功能明显下降，中期的研究结果认为肿瘤自身而非放疗对于认知功能的影响更大，只有单次超过2 Gy的放疗才会引起认知功能下降^{[ 14 ]}。但在之后的随访中发现接受放疗的患者与未接受放疗的患者相比注意力降低，且与分次剂量无关。接受放疗的患者在执行能力和信息处理速度方面表现更差，并且认知功能障碍的发生与影像学异常改变相一致，出现脑白质高信号和全脑的皮质萎缩^{[ 18 ]}。

虽然有两项前瞻性研究包含200名以上的患者^{[ 16, 20 ]}，但是，这两篇文献仅采用MMSE评价方法，该方法敏感性较差，很难发现轻度的认知功能改变，从而影响了结论的可靠性^{[ 24 ]}。其余研究虽然选择了敏感性更高的评价方法，但是不同研究之间对认知功能评价量表的选择差别较大。多数研究仅针对认知功能进行评价，而忽略了对患者生活质量的评价。现有的认知功能评价方法可以发现轻度的认知功能障碍，但这种改变是否会对患者的生活质量产生影响也是值得关注的。Taphoorn等^{[ 12 ]}的研究在对认知功能进行评价的同时也对患者的生活质量进行了评价，结果显示，放疗对于低级别胶质瘤患者的生活质量没有不良的影响。

近年发表的RTOG 9802研究比较了术后单纯辅助放疗与辅助放化疗(RT+PCV)对高危低级别胶质瘤患者生存的影响，发现放疗联合化疗治疗并不会增加发生认知功能障碍的风险。该研究表明对于有高危因素(年龄>40岁或手术未全部切除)的患者，采用放疗联合PCV方案化疗中位生存时间从7.8年延长至13.3年，应该作为标准的治疗方案^{[ 25 ]}。

放疗对于认知功能影响的研究结果并不一致。研究结果受患者人数、认知功能评价量表的选择，以及随访时间等因素的影响。随着随访时间的延长，针对同一批患者的研究结果也可能会出现改变。现有研究结果表明，采用适形以及调强放疗技术进行局部的常规剂量放疗对于低级别脑胶质瘤患者近期(5年内)的认知功能影响较小，长期影响仍有待进一步研究证实。

三、预防与治疗

对于治疗后长期生存的低级别胶质瘤患者就业、人际关系、独立生活、情绪和健康状态均受到认知功能的影响。因此，对于低级别胶质瘤患者认知功能障碍的预防与治疗是必要的。

1. 合理选择放疗剂量与治疗时机：欧洲癌症研究与治疗组织EORTC 22844研究对放疗的最佳剂量进行研究，该研究结果显示，采用45.0和59.4 Gy放疗两组间的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)无差别，但是高剂量组的生活质量评分明显下降^{[ 26 ]}。另一项北部中心肿瘤治疗组(NCCTG)/美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)/ 东部肿瘤合作组(ECOG)联合开展的研究比较50.4和64.8 Gy治疗低级别胶质瘤，[JP+1]结果5年生存没有差异^{[ 27 ]}，进一步证实了EORTC 22844研究结果。因此，45.0～50.4 Gy作为低级别胶质瘤患者的标准治疗剂量被广泛的接受。EORTC 22845研究比较了术后早期放疗和延迟放疗的差别，结果发现，早期放疗患者的中位PFS为5.3年，延迟放疗组为3.4年，但是两组的OS没有差别。在早期放疗组的癫痫控制率优于延迟放疗组。该研究认为早期放疗虽然可以延长PFS，但是不延长OS，对于一般情况好的患者可以密切观察，延迟使用放疗^{[ 28 ]}。Shields和Choucair^{[ 2 ]}提出术后是否行放疗治疗需要根据患者的自身特点，充分考虑患者的年龄、病理类型、肿瘤的大小和症状。目前报道的预后不良因素有肿瘤直径＞6 cm，病理类型为星形细胞瘤，手术部分切除，术前有神经功能损害，肿瘤超过脑中线，有癫痫症状，KPS＜70，影像检查是肿块大(>10 cm³)，生长速度快等^{[ 28,29,30 ]}。延迟放疗会增加肿瘤复发的风险^{[ 28 ]}，肿瘤复发不仅会增加患者心理负担，也可能因为疾病进展导致放疗范围更大，认知功能损伤更严重。因此，究竟哪些患者可以从延迟放疗中获益仍然有待研究。

2. 海马组织的保护：海马与边缘系统相关，被认为对记忆的形成起到重要的作用。Gondi等^{[ 31 ]}发现认知功能与海马受到的照射剂量有关，双侧海马放疗剂量>7.3 Gy的良性或低级别脑胶质瘤患者中有40%会出现长期记忆力下降。Marsh等^{[ 32 ]}在对海马组织保护的可行性研究中发现，对于海马进行保护的高级别胶质瘤患者，对侧海马组织受量为15.8 Gy，而未进行海马保护的患者对侧海马组织的受量为36.6 Gy。Pinkham等^{[ 33 ]}回顾2009—2012年间接受调强放疗的Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤患者，海马保护的定义为至少一侧海马的剂量少于30 Gy，且肿瘤的剂量不降低。研究共纳入18名患者，14人(78%)可以实现海马保护的要求。中位放疗剂量为59.4 Gy，对侧海马的平均剂量为24.9 Gy。研究发现，肿瘤靶区的体积＜420.5 cm³更容易实现海马保护。虽然仍需要更多的临床研究证明海马保护对认知功能的保护作用，但是现有研究结果已经证明在海马保护的同时不影响靶区剂量是可行的。

3. 质子放疗：质子治疗具有穿透性能强、剂量分布好、局部剂量高、旁散射少、半影小等特征。Eaton和Yock^{[ 34 ]} 的研究发现采用质子放疗可以更好的保护对认知功能起重要作用的脑组织，同时还能够保护内分泌功能、听力以及降低正常脑组织的受量，并减少发生第二原发肿瘤的发生风险。2015年Shih等^{[ 35 ]}发表的研究采用质子治疗低级别胶质瘤患者(Ⅱ级胶质瘤)，结果显示患者的认知功能和生活质量在接受质子放疗后没有下降，3年的生存率为85%，5年生存率为40%。

四、认知功能障碍的恢复训练

认知功能的康复训练早在1983年已有报道^{[ 36 ]}。2008年，Butler等^{[ 37 ]}对恶性肿瘤治疗后出现认知障碍的儿童进行认知功能康复训练。该研究纳入161名6～17岁的儿童，治疗结束至少1年，并且证明存在注意力障碍。结果显示，接受认知康复训练的患者注意力和学习成绩均得到改善。Hardy等^{[ 38 ]}对12名存在注意力和记忆力障碍的淋巴瘤或脑肿瘤患者，接受为期12周的康复训练，结果显示患者的记忆力得到改善，注意力障碍好转。

五、认知功能障碍的药物治疗

治疗认知障碍的药物很多是治疗注意力不集中的多动症或治疗阿尔兹海默病或血管性痴呆的药物。但是肿瘤患者的注意力下降和正常人群的注意力下降的机制是不同的，因此，仍需要针对放疗后出现认知障碍的低级别脑胶质瘤患者进行药物有效性研究。

哌甲酯(methylphenidate)是第一个被发现对认知障碍治疗有效的药物。该药为中枢神经兴奋剂，可以促进大脑分泌多巴胺，在改善注意力、记忆力和反应速度方面有一定作用^{[ 39 ]}。Gehring等^{[ 40 ]}在2012年进行了一项随机试验，比较利他林和莫达非尼疗效，共有24例存在认知功能障碍的原发性脑肿瘤患者纳入此项研究。结果显示，两组患者在执行能力和反应速度方面均有改善，但是，鉴于患者人数较少，对于研究结果应谨慎对待。

多奈哌齐(donepezil)是一种作用于中枢的抗胆碱能药物，最初被用于阿尔茨海默病和血管性痴呆。多奈哌齐在脑肿瘤患者中被证明可以改善注意力，记忆力和情绪。Castellino等^{[ 41 ]}在2012年进行的研究包含11名接受脑肿瘤放疗的儿童。患者在使用多奈哌齐前的24～36周未用其他药物。认知功能的评估在基线和12、24和36周进行。研究结果发现，多奈哌齐可以改善执行能力和记忆力。

莫达非尼(modafinil)是一种新型的中枢神经兴奋药物，莫达非尼主要通过刺激多巴胺能神经产生觉醒作用，主要用于治疗嗜睡症。莫达非尼可以改善成人的注意力和记忆力^{[ 40 ]}。虽然许多临床试验已经证明莫达非尼可以改善癌症患者的疲劳症状，但是其对于认知功能障碍影响的研究较少，多作为对疲劳研究的第二研究终点。Kohli等^{[ 42 ]}对乳腺癌患者进行的Ⅰ/Ⅱ期研究中发现，莫达非尼可能增强患者的记忆和注意力。

六、结语

低级别胶质瘤患者的认知功能障碍受肿瘤自身、治疗以及心理等多种因素的影响。放疗是治疗低级别胶质瘤的重要手段，其对认知功能的影响仍然存在争议。现有前瞻性研究结果表明，在适形放疗技术条件下，采用常规剂量放疗不是引起患者认知障碍的主要原因。合理地选择放疗时机和放疗剂量，保护海马组织，以及新的放疗技术(如调强放疗和质子放疗)的应用，可能会进一步降低发生认知功能障碍的风险。